AI giúp vaccine RNA bền ở nhiệt độ thường bằng cách nào?

Các vaccine RNA đóng gói trong hạt nano lipid thường phải được giữ ở khoảng -20 đến -80°C. Vấn đề không chỉ nằm ở bản thân RNA dễ phân hủy, mà còn ở toàn bộ công thức bảo vệ nó. Nhóm nghiên cứu tại MIT đã dùng một thuật toán học máy để tìm hỗn hợp chất phụ gia phù hợp hơn, qua đó tạo công thức thử nghiệm có thể ổn định ở nhiệt độ phòng trong một năm hoặc ở 37°C trong hai tháng. [1]

AI trong công trình này không trực tiếp “gia cố” phân tử RNA và cũng không tự phát minh vaccine. Vai trò của nó là dự đoán nên phối hợp một số thành phần theo tỷ lệ nào, nhận kết quả thí nghiệm rồi đề xuất vòng thử tiếp theo. Nhờ vậy, một bộ dữ liệu nhỏ vẫn có thể dẫn nhóm nghiên cứu tới những công thức đáng thử mà không cần kiểm tra lần lượt mọi khả năng. [1]

Vì sao RNA vẫn cần chuỗi lạnh?

RNA là phân tử rất dễ hỏng. Trong vaccine, nó mang hướng dẫn để tế bào tạo ra một kháng nguyên, từ đó kích hoạt phản ứng miễn dịch. Để đưa hướng dẫn này vào tế bào mà không bị phân hủy quá sớm, các nhà phát triển bọc RNA trong lipid nanoparticle, thường viết tắt là LNP. Có thể hình dung LNP như một lớp bao vận chuyển cực nhỏ: nó vừa che chở phần hàng bên trong, vừa hỗ trợ đưa phần hàng ấy tới tế bào. [1]

Tuy nhiên, có lớp bao không đồng nghĩa toàn bộ chế phẩm sẽ chịu được nhiệt độ thường. RNA, các lipid và trạng thái vật lý của hỗn hợp đều phải được duy trì đủ tốt trong thời gian bảo quản. Vì thế, vaccine RNA-LNP vẫn có thể cần chuỗi lạnh xuyên suốt từ nơi sản xuất, phương tiện vận chuyển, kho trung gian đến điểm tiêm. Chỉ một nơi không có thiết bị phù hợp cũng có thể trở thành nút thắt hậu cần. [1]

Nhiệt độ bảo quản vì vậy là một phần của thiết kế sản phẩm, không phải yêu cầu phát sinh sau khi vaccine đã hoàn thành. Muốn giảm sự lệ thuộc vào tủ đông sâu, các nhà nghiên cứu phải điều chỉnh môi trường bao quanh LNP mà vẫn giữ được chức năng sinh học của RNA sau bảo quản. [1]

Chất phụ gia bảo vệ công thức ra sao?

Một hướng tiếp cận là bổ sung tá dược, tức những thành phần hỗ trợ như đường, muối hoặc polymer. Chúng không thay thế RNA hay LNP, mà trở thành một phần của công thức nhằm giúp chế phẩm giữ trạng thái mong muốn. Khó khăn nằm ở chỗ một chất từng hiệu quả với loại hạt này chưa chắc cho kết quả tương tự với loại hạt khác. [1]

Nhóm MIT từng phát triển LNP được ổn định bằng polymer và chịu được nhiệt độ cao hơn. Nhưng loại hạt đó hơi khác các công thức đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ phê duyệt, vốn được dùng cho vaccine COVID-19 của Moderna và Pfizer. Khi chuyển sang mục tiêu ổn định những công thức gần với các LNP ấy, các tá dược từng thành công trước đó không tự động giải quyết được bài toán. [1]

Đây là một bài toán tổ hợp: không chỉ phải chọn thành phần mà còn phải chọn tỷ lệ giữa chúng. Ví dụ minh họa, nếu có năm nguyên liệu và mỗi nguyên liệu có thể xuất hiện ở nhiều mức khác nhau, số công thức tiềm năng sẽ tăng rất nhanh. Thử tuần tự mọi khả năng vừa tốn thời gian, vừa tiêu hao vật liệu và công sức phòng thí nghiệm.

Vì sao dữ liệu nhỏ vẫn có ích cho thuật toán?

Nhóm nghiên cứu trước hết xem xét gần 50 tá dược đã được FDA phê duyệt. Họ đóng gói mRNA mã hóa firefly luciferase, một protein tạo phát quang, vào LNP rồi đưa các hạt vào tế bào. Lượng ánh sáng phát ra đóng vai trò tín hiệu thực nghiệm: tín hiệu cho biết mRNA còn hoạt động hiệu quả đến mức nào sau khi được bảo vệ bởi từng công thức. [1]

Từ bước sàng lọc, năm tá dược triển vọng được chọn. Thuật toán dự đoán tỷ lệ phối hợp có khả năng ổn định LNP gần với loại dùng cho vaccine Moderna. Mỗi vòng, nhóm thử hai công thức trên tế bào, đưa kết quả trở lại hệ thống rồi nhận dự đoán mới. Sau vài vòng, họ chọn được một ứng viên đủ triển vọng để chuyển sang thử nghiệm trên động vật. [1]

Điểm quan trọng của quy trình này là thuật toán không cần biết sẵn một “công thức đúng”. Nó học từ kết quả đã đo để quyết định khu vực nào trong không gian lựa chọn đáng khảo sát tiếp. Một phép so sánh gần gũi là điều chỉnh công thức nấu ăn: sau mỗi lần thử, người làm không đổi ngẫu nhiên tất cả nguyên liệu mà dựa vào kết quả trước để thu hẹp những tỷ lệ hợp lý hơn.

Dữ liệu nhỏ có thể hữu ích khi mỗi phép thử được chọn có chủ đích và kết quả của nó phục vụ trực tiếp cho vòng dự đoán sau. Trong trường hợp này, AI giúp ưu tiên thí nghiệm chứ không thay thế thí nghiệm. Giá trị cuối cùng của một công thức vẫn phải được xác định bằng đo lường trên tế bào và kiểm tra sinh học. [1]

Công thức đã vượt qua những phép thử nào?

Với công thức được chọn, nhóm MIT đóng gói mRNA mang kháng nguyên COVID-19 rồi làm khô bằng phương pháp sấy chân không. Các hạt được bảo quản ở 37°C trong hai tháng hoặc ở nhiệt độ phòng trong một năm. Sau khoảng thời gian đó, chúng được dùng để tiêm cho chuột. [1]

Những con chuột nhận chế phẩm đã bảo quản dài ngày tạo phản ứng miễn dịch tương đương nhóm nhận vaccine sử dụng LNP gần với công thức Moderna ban đầu. Nhóm nghiên cứu cũng đưa công thức chịu nhiệt vào miếng dán vi kim rắn mang kháng nguyên SARS-CoV-2. Miếng dán này tạo phản ứng miễn dịch tương tự vaccine RNA dạng tiêm trong thí nghiệm được báo cáo. [1]

Kết quả trên nối hai phép kiểm tra khác nhau. Bảo quản cho thấy công thức có thể duy trì chức năng sau khi chịu điều kiện nhiệt độ đã định; thử trên chuột cho thấy phần mRNA còn lại vẫn đủ hoạt động để khơi gợi phản ứng miễn dịch. Chỉ đo trạng thái vật lý của lọ vaccine sẽ không tự trả lời được câu hỏi thứ hai. [1]

Điều gì còn cách một vaccine dùng cho người?

Đây là kết quả tiền lâm sàng trên tế bào và chuột, chưa phải một vaccine chịu nhiệt đã sẵn sàng tiêm cho người. Phản ứng miễn dịch tương đương trong mô hình chuột là dấu hiệu đáng chú ý, nhưng không tự xác lập hiệu quả phòng bệnh, độ an toàn ở người, khả năng sản xuất quy mô lớn hay thời hạn sử dụng được cơ quan quản lý chấp thuận. [1]

Cũng không nên hiểu rằng một tỷ lệ tá dược duy nhất sẽ phù hợp với mọi LNP. Nhóm MIT cho biết thuật toán còn ổn định được một công thức gần với loại Pfizer sử dụng, với cùng nhóm tá dược nhưng tỷ lệ khác. Điều đó nhấn mạnh rằng quan hệ giữa lớp hạt và môi trường bảo vệ mới là đối tượng cần tối ưu. [1]

Nếu tiếp tục vượt qua các bước phát triển cần thiết, lợi ích thực tế có thể nằm ở khâu phân phối: yêu cầu bảo quản bớt khắt khe sẽ mở rộng lựa chọn vận chuyển và lưu kho tại những nơi thiếu hạ tầng lạnh. Công thức ở trạng thái rắn còn có thể hỗ trợ các cách đưa thuốc như miếng dán vi kim. Thành tựu đáng chú ý ở đây không phải AI thay phòng thí nghiệm, mà là AI giúp phòng thí nghiệm đặt ít phép thử hơn nhưng đúng trọng tâm hơn. [1]