Biến protein nuôi khối u thành công tắc tự hủy tế bào ung thư

Trong công cuộc tìm kiếm các liệu pháp điều trị ung thư hiệu quả, việc vô hiệu hóa những protein thúc đẩy khối u phát triển luôn là một bài toán hóc chuẩn. Đối với bệnh u lympho tế bào B lan tỏa – dạng ung thư máu phổ biến thuộc nhóm u lympho không Hodgkin – protein BCL6 thường xuyên bị kẹt ở trạng thái hoạt động liên tục. Trạng thái này ngăn cản tế bào ung thư khởi động chu trình tự hủy tự nhiên, cho phép chúng nhân lên mà không gặp rào cản. [1]

Thay vì chỉ tìm cách ức chế hay loại bỏ BCL6 theo cách truyền thống, các nhà nghiên cứu tại Đại học Stanford đã phát minh ra một hướng đi hoàn toàn mới: bẻ hướng chính protein nuôi khối u để biến nó thành công tắc kích hoạt cơ chế tự sát apoptosis. Phân tử thử nghiệm hai đầu đã giúp xóa sạch khối u ung thư hạch ở chuột chỉ trong vòng 11 ngày. [1]

BCL6: Từ lá chắn bảo vệ đến kẻ đồng phạm với khối u

Trong cơ thể người khỏe mạnh, protein BCL6 giữ vai trò quan trọng đối với hoạt động của hệ miễn dịch. Khi phản ứng miễn dịch xảy ra, BCL6 tạm thời gắn vào ADN để làm câm các gen vốn có nhiệm vụ dừng tăng trưởng hoặc kích hoạt quá trình tử vong tế bào. Nhờ sự tạm dừng này, các tế bào miễn dịch có đủ thời gian nhân lên nhanh chóng nhằm chống lại các tác nhân xâm nhập ngoại lai. [1]

Khi mối đe dọa miễn dịch đã qua, các protein khác trong cơ thể sẽ biến đổi BCL6, khiến nó không còn khả năng làm câm các gen nói trên. Nhờ đó, lượng tế bào miễn dịch dư thừa sẽ bước vào chu trình apoptosis – một cơ chế tự sát được lập trình sẵn nhằm loại bỏ các tế bào tổn thương hoặc không còn cần thiết mà không gây viêm nhiễm cho các mô xung quanh. Tuy nhiên, ở tế bào u lympho, BCL6 lại bị khóa chặt ở vị trí hoạt động, dập tắt vĩnh viễn tín hiệu tự hủy và giúp tế bào ung thư nhân bản vô hạn. [1]

Đổi mới tư duy: Bẻ hướng tín hiệu thay vì nhả phanh

Nhiều liệu pháp y học hiện nay khi nhắm vào BCL6 thường tập trung vào việc ngăn chặn hoặc phân hủy protein này để giải phóng các gen bị ức chế. Tuy nhiên, việc chỉ tháo bỏ sự ức chế đôi khi không đủ tạo ra lực tác động mạnh mẽ để tiêu diệt triệt để các khối u ác tính phát triển nhanh. Nếu hình dung khối u như một chiếc xe đang lao dốc, việc tháo phanh giúp xe không bị giữ lại, nhưng chưa thể tạo ra lực hãm chủ động để dừng hẳn hành trình của nó.

Nhóm nghiên cứu tại Đại học Stanford đã chọn tiếp cận theo hướng tạo sự tiệm cận do hóa học cảm ứng. Mục tiêu của họ không dừng lại ở việc gạt bỏ rào cản do BCL6 tạo ra, mà là chủ động đẩy các gen gây tử vong tế bào rơi vào trạng thái hoạt động cực điểm. Nhà nghiên cứu Meredith Nix so sánh sự khác biệt này giống như việc thay vì chỉ nhẹ nhàng nhả chân phanh của ô tô, nhóm nghiên cứu đã chủ động đạp mạnh chân ga của hệ thống tự hủy tế bào. [1]

Phân tử TCIP3 và cơ chế keo phân tử

Để hiện thực hóa ý tưởng này, các nhà nghiên cứu đã thiết kế một phân tử hai đầu mang tên TCIP3. Một đầu của phân tử này có khả năng bám chặt vào protein BCL6, trong khi đầu còn lại liên kết với một trong hai protein là P300 hoặc CBP. Hai protein này có chức năng gắn các dấu hóa học acetyl lên những protein lân cận. Khi BCL6 bị gắn thêm nhóm acetyl, nó ngay lập tức mất khả năng làm câm các gen điều hòa cái chết tế bào ở phía sau. [1]

Bên cạnh đó, P300 và CBP cũng gắn nhóm acetyl lên các histone – cấu trúc protein giúp đóng gói ADN bên trong nhân tế bào. Sự nới lỏng liên kết giữa histone và ADN mở ra khoảng trống cho các yếu tố phiên mã tiếp cận và kích hoạt mạnh mẽ các gen tự hủy. Phân tích cấu trúc nguyên tử bằng tia X cho thấy TCIP3 hoạt động như một loại keo phân tử, tạo ra các điểm tiếp xúc hóa học bổ sung giúp ổn định phức hợp. Việc gia cố cho cấu trúc phân tử trở nên cứng cáp hơn giúp duy trì liên kết hiệu quả ngay cả ở nồng độ thử nghiệm rất thấp. [1]

Khối u biến mất trên mô hình thực nghiệm trong 11 ngày

Hiệu quả của phân tử TCIP3 đã được thử nghiệm trên mô hình chuột mang khối u lympho của người. Sau khi các tế bào ung thư phát triển thành khối u, nhóm nghiên cứu tiến hành tiêm hợp chất này cho chuột thử nghiệm với tần suất hai lần mỗi ngày. Kết quả ghi nhận cho thấy sự khác biệt rõ rệt giữa nhóm được điều trị và nhóm đối chứng không dùng hợp chất. [1]

Chỉ sau 11 ngày điều trị bằng TCIP3, các khối u ung thư hạch ác tính trên chuột thử nghiệm đã hoàn toàn biến mất, trong khi khối u ở nhóm đối chứng vẫn tiếp tục tồn tại. Đáng chú ý, các xét nghiệm máu không phát hiện sự gia tăng chỉ số gây viêm và những con chuột thử nghiệm không xuất hiện biểu hiện độc tính rõ rệt. Hợp chất này đồng thời xóa bỏ các trung tâm mầm – nơi tập trung các tế bào miễn dịch phân chia nhanh phụ thuộc vào BCL6. [1]

Triển vọng mở rộng sang điều trị các bệnh tự miễn

Việc phân tử TCIP3 làm sạch các tế bào tại trung tâm mầm mở ra tiềm năng ứng dụng vượt ra ngoài phạm vi điều trị ung thư. Vì các tế bào tại khu vực này cũng đóng vai trò quan trọng trong một số bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp hay bệnh nhược cơ, các phân tử có cơ chế kết nối tương tự TCIP3 có thể trở thành hướng nghiên cứu điều trị cho các hội chứng tự miễn trong tương lai. [1]

Dù đạt kết quả khả quan trên động vật, TCIP3 vẫn chưa sẵn sàng để thử nghiệm lâm sàng trên người. Phân tử này cần trải qua nhiều bước tinh chỉnh cấu trúc hóa học và kiểm tra bổ sung trên các loài động vật khác trước khi có thể tiến tới thử nghiệm trên bệnh nhân. Tuy nhiên, chiến lược sử dụng phân tử hai đầu để tái định hướng chức năng của protein nuôi khối u đang mở ra một mô hình điều trị đầy hứa hẹn cho y học hiện đại. [1]