“Bộ não tí hon” hé lộ vai trò của tế bào hình sao trong động kinh trẻ em

Chỉ rộng vài milimet và nổi trong dung dịch dinh dưỡng, những khối tế bào não người được nuôi nhiều tháng, thậm chí nhiều năm, đang giúp giải thích một câu hỏi khó: vì sao đột biến TSC1 hoặc TSC2 có thể tạo ra tổn thương não dẫn đến co giật ở trẻ em? Kết quả từ mô hình organoid gợi ý rằng neuron không phải tác nhân duy nhất. Tế bào hình sao, một loại tế bào thần kinh đệm vốn hỗ trợ hoạt động của neuron, có thể trở nên phản ứng bất thường ngay khi hình thành, thúc đẩy viêm và góp phần tạo tổn thương. [1]

Điểm đáng chú ý nằm ở trình tự nguyên nhân. Trước đây, tế bào thần kinh đệm phản ứng mạnh có thể được xem là hậu quả của cơn co giật hoặc tổn thương đã xảy ra. Trong organoid mang đột biến TSC2, trạng thái bất thường xuất hiện sớm hơn: tế bào hình sao đã mang đặc điểm phản ứng từ lúc mới được tạo ra. Quan sát này chuyển sự chú ý từ riêng mạng neuron sang cách nhiều loại tế bào cùng làm rối loạn môi trường điện và hóa học của não. [1]

Organoid não cho thấy điều gì?

Organoid não là mô hình ba chiều được tạo từ tế bào gốc người. Nó không phải một bộ não thu nhỏ hoàn chỉnh: khối mô chỉ chứa một số loại tế bào, không tái tạo đầy đủ cấu trúc, mạch máu hay mọi kết nối của não thật. Tuy vậy, so với lớp tế bào phẳng trong đĩa nuôi cấy, môi trường ba chiều cho phép tế bào phát triển và tương tác theo cách gần với mô sống hơn. Nhờ đó, các biến đổi chỉ xuất hiện trong quá trình phát triển kéo dài có cơ hội bộc lộ. [1]

Thời gian là yếu tố quan trọng trong thí nghiệm này. Tế bào người trưởng thành theo nhịp phát triển của người, còn tế bào hình sao chỉ đạt những đặc tính trưởng thành vào giai đoạn quanh hoặc sau khi sinh. Vì bệnh được nghiên cứu khởi phát sớm, nhóm nghiên cứu phải nuôi organoid ít nhất chín tháng. Trong quãng thời gian ấy, họ có thể theo dõi tế bào tiền thân hướng tâm chuyển từ nhiệm vụ tạo neuron sang tạo các tế bào thần kinh đệm. [1]

Hai đột biến làm lệch quá trình phát triển ra sao?

Tuberous sclerosis complex, viết tắt là TSC, là rối loạn di truyền có thể gây các tổn thương khu trú trong não và những cơn co giật khó kiểm soát bằng thuốc thông thường. Cơ chế được đề xuất gồm hai bước: trẻ mang một bản sao lỗi của TSC1 hoặc TSC2, sau đó một đột biến ngẫu nhiên làm hỏng bản sao còn lại trong một nhóm tế bào. Nếu biến đổi thứ hai xảy ra độc lập ở nhiều vùng, nhiều tổn thương có thể hình thành. [1]

Trong organoid, các nhà nghiên cứu đưa đột biến TSC2 vào một phần tế bào tiền thân. Những tế bào này tiếp tục sinh ra neuron và tế bào thần kinh đệm mang đột biến. Thay vì phát triển theo đúng lịch trình, tế bào tiền thân bắt đầu tạo ra tế bào hình sao phản ứng vào lúc chúng đáng lẽ còn đang sản xuất neuron. Đây là một dấu hiệu cho thấy tổn thương không đơn thuần bắt đầu bằng việc neuron hoạt động quá mức; chính quá trình phân hóa tế bào đã bị lệch hướng. [1]

mTOR liên quan thế nào đến tổn thương?

TSC1 và TSC2 tham gia điều hòa mTOR, một trung tâm truyền tín hiệu kiểm soát tăng trưởng và chuyển hóa trong tế bào. Khi cả hai bản sao chức năng của một gene TSC bị mất, hoạt động mTOR có thể tăng quá mức. Trong TSC, vấn đề không phải tế bào cứ phân chia không ngừng như một khối ung thư. Chúng bị suy giảm khả năng biệt hóa đúng thành neuron và tế bào thần kinh đệm, từ đó tạo ra những tế bào bất thường tập trung trong tổn thương gọi là tuber. [1]

Có thể hình dung mTOR như một bộ điều phối quyết định tế bào nên dùng tài nguyên để lớn lên, chuyển hóa hay thực hiện một chương trình phát triển. Đây chỉ là phép so sánh: trong tế bào thật, mTOR thuộc một mạng tín hiệu phức tạp, không phải công tắc bật hoặc tắt đơn giản. Khi cơ chế điều phối bị đẩy sang trạng thái hoạt động quá mức, sai lệch có thể đồng thời ảnh hưởng hình dạng, chức năng và thời điểm trưởng thành của nhiều loại tế bào. [1]

Vì sao tế bào hình sao trở thành nghi phạm chính?

Tế bào hình sao hỗ trợ neuron và góp phần duy trì môi trường cần thiết để tín hiệu thần kinh truyền ổn định. Trong mô hình TSC, đây là nhóm tế bào chịu ảnh hưởng rõ nhất. Phân tích biểu hiện gene ở từng tế bào cho thấy tế bào hình sao phản ứng tăng hoạt động của nhiều gene cũng thường tăng trong các bệnh thoái hóa thần kinh. Mẫu protein tương tự còn được ghi nhận khi nhóm nghiên cứu xem xét mô tuber đã được phẫu thuật lấy ra từ 10 bệnh nhân TSC. [1]

Sự tương đồng ấy không có nghĩa TSC là một bệnh thoái hóa thần kinh hay hai nhóm bệnh có cùng nguyên nhân. Nó cho thấy các tế bào hình sao có thể sử dụng một số chương trình phản ứng chung khi rơi vào trạng thái bệnh lý. Nếu phản ứng này xuất hiện ngay từ khi tế bào hình thành, tình trạng viêm có thể là một mắt xích sớm trong quá trình tạo tổn thương, thay vì chỉ là dấu vết để lại sau nhiều cơn co giật. [1]

Phát hiện này thay đổi hướng điều trị thế nào?

Một số bệnh liên quan đến mTOR hiện được điều trị bằng rapalog, nhóm thuốc dẫn xuất từ rapamycin có tác dụng ức chế con đường này. Nhưng mTOR đảm nhiệm nhiều chức năng thiết yếu trong chuyển hóa, miễn dịch và hoạt động tế bào, nên việc ức chế rộng có thể gây tác dụng phụ đáng kể. Kết quả từ organoid mở ra một đích hẹp hơn: làm dịu tế bào hình sao phản ứng hoặc ngăn chúng gây tổn hại cho các tế bào xung quanh. [1]

Các thuốc ức chế miễn dịch thử nghiệm có khả năng tác động đến tình trạng viêm do tế bào phản ứng gây ra đã tồn tại, nhưng đó mới là hướng cần kiểm tra thêm. Organoid có thể giúp sàng lọc cơ chế và phương án can thiệp, song không thể dự báo đầy đủ hiệu quả, liều dùng hay độ an toàn trong cơ thể trẻ em. Não thật còn có tuần hoàn, hệ miễn dịch, nhiều loại tế bào và mạng kết nối mà mô hình vài milimet không tái tạo được. [1]

Giá trị lớn nhất của những “bộ não tí hon” vì thế không phải là cung cấp ngay một phương thuốc, mà là sửa lại câu hỏi nghiên cứu. Thay vì chỉ hỏi neuron nào phát xung bất thường, các nhà khoa học có thể xem xét tế bào thần kinh đệm đã thay đổi môi trường quanh neuron ra sao và biến đổi ấy bắt đầu từ giai đoạn phát triển nào. Với TSC, cách nhìn này đặt tế bào hình sao vào phần đầu của chuỗi bệnh lý, nơi trước đây chúng thường chỉ được chú ý như phản ứng đến sau. [1]