Cơ chế dự phòng giúp tế bào tạo cysteine khi hai hệ thống khử disulfide ngừng hoạt động

Câu trả lời nằm ở một phản ứng hóa học từng bị bỏ sót: khi hai hệ thống khử disulfide quen thuộc không còn hoạt động, tế bào động vật có vú có thể cắt một liên kết carbon–lưu huỳnh gần đó trong cystine để giải phóng cysteine. Phát hiện này xuất hiện sau khi những con chuột biến đổi gene vẫn sống dù theo hiểu biết trước đó, tình huống ấy lẽ ra không thể xảy ra. [1]

Điều đáng chú ý không chỉ là một “lối thoát” của tế bào. Cơ chế này cho thấy các hệ thống sinh học được xem là thiết yếu đôi khi vẫn có phương án dự phòng, đồng thời đặt ra câu hỏi thận trọng: liệu một số tế bào ung thư có dùng chính cơ chế bảo vệ ấy để chịu đựng điều trị hay không? [1]

Vì sao cysteine quan trọng với tế bào?

Cysteine là một axit amin mà tế bào cần liên tục để tạo protein. Nó còn tham gia bảo vệ tế bào trước tổn thương hóa học và góp phần hình thành các liên kết disulfide. Những liên kết này giúp protein giữ được cấu trúc không gian cần thiết để hoạt động. Vì vậy, thiếu cysteine không chỉ ảnh hưởng đến một phản ứng riêng lẻ mà có thể làm gián đoạn nhiều chức năng sống cùng lúc. [1]

Trong điều kiện thông thường, tế bào không đơn giản lấy cysteine từ môi trường xung quanh. Nó xử lý cystine, dạng oxy hóa của cysteine, rồi chuyển thành cysteine có thể sử dụng. Công việc đó thường dựa vào hệ thống khử disulfide. Có thể hình dung cystine như một dạng “đóng gói” khiến hai phần lưu huỳnh liên kết với nhau; tế bào phải phá mối liên kết ấy để lấy lại dạng cysteine hoạt động. [1]

Điều gì khiến phát hiện trở nên bất ngờ?

Trong nhiều thập kỷ, các nhà khoa học cho rằng một tế bào sống buộc phải còn ít nhất một hệ thống khử disulfide hoạt động. Nhận định này có cơ sở vì cysteine cần thiết, trong khi cystine phải được biến đổi trước khi tế bào sử dụng. Nếu cả hai hệ thống chính cùng mất chức năng, chuỗi lập luận khi đó dẫn tới kết luận rằng tế bào sẽ không thể duy trì sự sống. [1]

Bước ngoặt đến từ những dòng chuột được biến đổi gene. Trước đó, Ed Schmidt đã tạo ra các dòng chuột mà tế bào gan lần lượt thiếu một trong hai hệ thống khử disulfide chính. Những phản ứng sinh lý quan sát được ở gan khiến ông nghi ngờ giả định cũ. Năm 2014, một quần thể chuột tiếp tục sống trong tình trạng được cho là không còn cơ chế đã biết để chuyển cystine thành cysteine. Sự sống sót này trở thành dấu vết đầu tiên của một cơ chế khác. [1]

Con đường dự phòng hoạt động ra sao?

Để tìm lời giải, nhóm nghiên cứu của Schmidt hợp tác với nhóm Peter Nagy tại Viện Ung thư Quốc gia Hungary ở Budapest. Phần phân tích hóa học giúp họ lần theo cách tế bào vẫn thu được cysteine từ cystine khi hệ thống khử disulfide không hoạt động. Kết quả cho thấy tế bào động vật có vú có một con đường hóa học thay thế. [1]

Trong con đường này, tế bào không phá cystine theo cách quen thuộc. Thay vào đó, phản ứng cắt một liên kết carbon–lưu huỳnh nằm kề bên. Phản ứng tiếp diễn và cuối cùng giải phóng cysteine để tế bào sử dụng. Điểm quan trọng là cơ chế mới không phủ nhận vai trò của các hệ thống khử disulfide; nó cho thấy tế bào còn một phương án khác khi bộ máy quen thuộc bị vô hiệu hóa. [1]

Phát hiện cũng giải thích vì sao sự sống sót của những con chuột biến đổi gene không phải là một ngoại lệ khó hiểu. Chúng không sống mà không cần cysteine. Chúng vẫn phải có cysteine, nhưng lấy được phân tử này bằng một phản ứng thay thế mà các mô hình trước đây chưa tính đến. Khoảng cách giữa hai cách hiểu nằm ở con đường tạo ra, không nằm ở nhu cầu của tế bào. [1]

Cơ chế này có thể bắt nguồn từ đâu?

Nhóm nghiên cứu đưa ra một giả thuyết tiến hóa: con đường dự phòng có thể ban đầu không tiến hóa chỉ để bảo đảm nguồn cysteine. Nó có thể giúp những sinh vật đa bào đầu tiên chống lại các độc chất ái điện tử, tức những phân tử hữu cơ có khả năng phản ứng mạnh và được một số sinh vật tạo ra như vũ khí hóa học chống kẻ thù hoặc đối thủ. [1]

Theo cách diễn giải này, khả năng tồn tại khi chịu stress hóa học đem lại lợi thế sinh tồn. Về sau, cùng một phản ứng có thể được tận dụng trong việc xử lý cystine. Đây vẫn là giả thuyết về nguồn gốc tiến hóa, không phải kết luận rằng các độc chất cổ xưa đã được xác định là nguyên nhân trực tiếp tạo ra cơ chế. Phát hiện hiện tại chủ yếu cho thấy con đường ấy tồn tại và có thể cung cấp cysteine khi các hệ thống chính thất bại. [1]

Vì sao phát hiện liên quan đến ung thư?

Tế bào ung thư thường phải chịu nhiều dạng áp lực, trong đó có tổn thương do điều trị. Một hệ thống giúp tế bào chống lại chất oxy hóa hoặc độc chất về nguyên tắc cũng có thể giúp tế bào khối u chịu đựng hóa trị, xạ trị hoặc miễn dịch trị liệu. Các nhà nghiên cứu vì thế nghi ngờ một số ung thư có thể khai thác con đường dự phòng để tiếp tục sống. [1]

Từ đây, hướng nghiên cứu được đặt ra là tìm cách can thiệp có chọn lọc vào con đường này trong khối u, rồi kết hợp với các phương pháp điều trị hiện có. Tuy nhiên, phát hiện chưa phải một phương pháp chữa ung thư và cũng chưa cho thấy mọi tế bào ung thư đều phụ thuộc vào cơ chế ấy. Muốn biến gợi ý sinh học thành ứng dụng, các nhà khoa học còn phải xác định tế bào nào sử dụng con đường này, nó hoạt động mạnh đến đâu và có thể bị chặn mà không gây tổn thương nghiêm trọng cho mô lành hay không. [1]

Hành trình đi từ dấu hiệu đầu tiên đến lời giải kéo dài chín năm: manh mối xuất hiện vào năm 2014, còn việc xác định phản ứng thay thế cần thêm khoảng bảy năm. Chi tiết ấy làm thay đổi cách nhìn về “yếu tố thiết yếu” trong sinh học tế bào. Một bộ phận có thể là bắt buộc trong điều kiện thông thường, nhưng không nhất thiết là con đường duy nhất mà sự sống có thể sử dụng. [1]