Gene MAL giải bí ẩn hơn 50 năm của nhóm máu AnWj

AnWj hiện diện trên hồng cầu của hơn 99,9% dân số, nhưng suốt nhiều thập niên, giới nghiên cứu không biết gene nào tạo nên dấu ấn này. Công trình đăng trên Blood năm 2024 đã nối AnWj với gene MAL và protein Mal, giải đáp câu hỏi tồn tại từ khi kháng nguyên được nhận diện vào năm 1972. Kết quả cũng xác lập MAL là một hệ nhóm máu có cơ sở di truyền và phân tử rõ ràng. [1]

Điều đáng chú ý không chỉ là một bí ẩn được giải. Với những người hiếm hoi không mang AnWj, truyền nhầm hồng cầu có kháng nguyên này có thể gây phản ứng miễn dịch nguy hiểm nếu họ đã tạo kháng thể chống AnWj. Biết gene liên quan cho phép tìm người âm tính bẩm sinh bằng xét nghiệm di truyền, thay vì chỉ chờ phát hiện qua những phản ứng huyết thanh bất thường. [1]

AnWj nằm ở đâu trên bản đồ nhóm máu?

ABO và Rh quen thuộc vì thường được ưu tiên khi lựa chọn máu truyền, nhưng bề mặt hồng cầu còn có hàng trăm phân tử khác có thể hoạt động như kháng nguyên. Hệ miễn dịch có khả năng nhận biết những dấu ấn này. Vì vậy, hai đơn vị máu phù hợp về ABO và Rh vẫn có thể khác nhau ở một kháng nguyên ít gặp nhưng quan trọng đối với một bệnh nhân cụ thể. [1]

Có thể hình dung hồng cầu mang nhiều lớp “nhãn” sinh học. Phần lớn thời gian, một nhãn hiếm không tạo ra biểu hiện dễ nhận thấy. Vấn đề xuất hiện khi cơ thể người nhận có kháng thể nhắm đúng vào nhãn trên hồng cầu được truyền. Với AnWj, khó khăn đặc biệt lớn vì gần như mọi người đều dương tính; người cần máu không mang kháng nguyên này sẽ có rất ít lựa chọn tương thích. [1]

Vì sao việc tìm gene kéo dài nhiều thập niên?

Phản ứng huyết thanh có thể cho thấy một kháng thể bám vào hồng cầu, nhưng không trực tiếp tiết lộ gene đứng phía sau. Muốn đi từ phản ứng quan sát được đến nguyên nhân di truyền, nhà nghiên cứu phải xác định phân tử nào trên màng tế bào tạo ra dấu ấn, rồi kiểm tra gene nào chịu trách nhiệm. Với AnWj, không có ứng viên rõ ràng để bắt đầu cuộc tìm kiếm. [1]

Trở ngại quan trọng hơn là số người âm tính bẩm sinh quá ít. Chỉ một số trường hợp di truyền từng được nhận diện, khiến lượng mẫu để so sánh rất hạn chế. Protein Mal sau đó được xác định là một protein màng nhỏ, trong khi vai trò của nó trên hồng cầu trước đó chưa được hiểu nhiều. Mẫu hiếm và đầu mối mờ nhạt khiến cách kiểm tra lần lượt từng gene khó đem lại kết quả. [1]

Có thể ví quá trình này với việc tìm một lỗi chung trong vài cuốn sách hiếm giữa một thư viện lớn. So sánh nhiều cuốn có thể chỉ ra đoạn đáng ngờ, nhưng vẫn cần thử nghiệm để chứng minh chính chi tiết đó làm thay đổi kết quả. Trong di truyền học, một biến thể xuất hiện cùng kiểu hình mới chỉ là mối liên hệ; quan hệ nhân quả cần thêm bằng chứng chức năng.

Giải trình tự vùng mã hóa chỉ ra MAL như thế nào?

Nhóm nghiên cứu dùng giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa, thường được gọi là whole exome sequencing. Phương pháp này đọc các phần DNA chứa chỉ dẫn tạo protein, nhờ đó có thể khảo sát đồng thời nhiều gene mà không phải đoán trước một mục tiêu duy nhất. Ở những người âm tính với AnWj do di truyền, kết quả chỉ tới các đoạn mất đồng hợp tử ảnh hưởng đến MAL. [1]

“Đồng hợp tử” nghĩa là biến đổi liên quan có mặt trên cả hai bản sao của gene, mỗi bản được thừa hưởng từ một bên cha hoặc mẹ. Các mẫu AnWj dương tính có protein Mal đầy đủ trên hồng cầu, còn protein này vắng mặt ở những mẫu âm tính bẩm sinh được khảo sát. Hai quan sát cùng hướng đã thu hẹp đáng kể cuộc tìm kiếm, nhưng bản thân sự trùng khớp vẫn chưa đủ để kết luận. [1]

Điểm cần phân biệt là gene MAL không đơn giản được gọi tên chỉ vì xuất hiện trong kết quả giải trình tự. Một biến đổi di truyền đôi khi có thể đi cùng đặc điểm đang nghiên cứu mà không trực tiếp tạo ra đặc điểm ấy. Vì thế, câu hỏi tiếp theo phải là: khi đưa MAL bình thường trở lại một hệ tế bào thích hợp, phản ứng đặc trưng của AnWj có xuất hiện hay không? [1]

Thí nghiệm nào xác nhận vai trò của protein Mal?

Trong phòng thí nghiệm, khi gene MAL bình thường được đưa vào tế bào, các tế bào bắt đầu phản ứng với kháng thể AnWj. Phiên bản MAL bị biến đổi không tạo ra phản ứng tương tự. Những thí nghiệm điều chỉnh biểu hiện gene cũng cho thấy Mal vừa cần thiết, vừa đủ để AnWj được biểu hiện trong hệ thử nghiệm. [1]

Hai tiêu chí này trả lời hai phần khác nhau của bài toán. “Cần thiết” có nghĩa là thiếu Mal thì dấu ấn không xuất hiện; “đủ” có nghĩa là cung cấp MAL phù hợp có thể làm phản ứng AnWj xuất hiện. Khi dữ liệu giải trình tự, sự hiện diện của protein và thí nghiệm chức năng cùng hội tụ, MAL không còn là một gene chỉ tình cờ đi kèm kiểu hình âm tính. [1]

Nhờ chuỗi bằng chứng đó, AnWj trở thành kháng nguyên xác định của hệ nhóm máu MAL. Giá trị của việc lập một hệ riêng không nằm ở tên gọi, mà ở mối liên hệ đã được làm rõ giữa gene, protein trên hồng cầu và phản ứng của kháng thể. Một hiện tượng từng chỉ nhận ra bằng huyết thanh học nay đã có địa chỉ phân tử để xét nghiệm. [1]

Hai kiểu âm tính dẫn đến cách xử lý khác nhau ra sao?

Không phải mọi trường hợp thiếu AnWj đều do gene MAL bị mất đoạn. Dạng bẩm sinh rất hiếm liên quan đến biến đổi di truyền và những người thuộc nhóm này được ghi nhận là khỏe mạnh. Trong nhiều trường hợp âm tính đã biết, sự biểu hiện Mal lại bị ức chế bởi một số rối loạn huyết học hoặc ung thư. Khi đó, gene MAL có thể vẫn bình thường dù kháng nguyên không hiện diện trên hồng cầu. [1]

Sự khác biệt này giải thích vì sao xét nghiệm huyết thanh và định kiểu gene trả lời hai câu hỏi riêng. Xét nghiệm huyết thanh cho biết hồng cầu hiện có mang AnWj hay không; xét nghiệm gene giúp xác định một người có dạng âm tính di truyền hay không. Có thể hình dung một trường hợp là bản hướng dẫn bị thiếu, còn trường hợp kia là dây chuyền tạm ngừng hoạt động dù bản hướng dẫn vẫn còn nguyên. [1]

Phát hiện giúp tìm máu hiếm bằng cách nào?

Khi chưa biết gene, việc nhận diện người âm tính với AnWj phụ thuộc nhiều vào xét nghiệm chuyên biệt và những mẫu hiếm đã được phát hiện. Sau khi MAL được xác định, các phòng xét nghiệm có thể thiết kế phép định kiểu gene để tìm bệnh nhân và người hiến mang biến đổi gây âm tính bẩm sinh. Mục tiêu này cũng có thể được bổ sung vào những nền tảng định kiểu nhóm máu đang sử dụng. [1]

Lợi ích rõ nhất nằm ở khâu chuẩn bị cho ca truyền máu khó. Nếu bệnh nhân có kháng thể chống một kháng nguyên hiện diện ở hơn 99,9% dân số, kho người hiến phù hợp sẽ rất nhỏ. Nhận diện trước những người hiến hiếm giúp cơ sở truyền máu có thời gian kiểm tra và tìm đơn vị tương thích. Bí ẩn AnWj vì thế khép lại bằng một công cụ thực tế: tìm dấu vết trong MAL trước khi nhu cầu truyền máu trở thành tình huống cấp bách. [1]