Khi tế bào ung thư mượn chương trình chữa lành để lan sang gan

Tế bào ung thư đại trực tràng không nhất thiết phải có thêm một đột biến đặc biệt mới có thể di căn. Một nghiên cứu của MIT cho thấy chúng có thể chiếm dụng chính chương trình mà ruột vốn dùng để sửa chữa lớp niêm mạc sau tổn thương. Trong cơ chế này, protein YAP1 và các phân tử chất béo gọi là ceramide giúp tế bào chuyển sang trạng thái giống tế bào ruột thời kỳ bào thai, từ đó dễ tăng sinh, rời khỏi khối u ban đầu và hình thành ổ bệnh ở gan. [1]

Phát hiện này giải thích một câu hỏi quan trọng: vì sao nhiều tế bào ung thư trong cùng một khối u có thể mang những đột biến tương tự, nhưng chỉ một số lại có khả năng lan đi? Câu trả lời đang được nghiên cứu nằm một phần ở việc gene nào được bật hoặc tắt, chứ không chỉ ở việc DNA có thêm thay đổi nào. [1]

Vì sao gan thường là nơi ung thư tìm đến?

Ở ung thư đại trực tràng, gan là vị trí di căn thường gặp nhất, sau đó đến phổi. Điều này khiến việc tế bào rời khỏi ruột và sống được ở một cơ quan khác trở thành bước quyết định đối với diễn tiến bệnh. Phẫu thuật có thể xử lý khối u ban đầu, nhưng một số bệnh nhân vẫn tái phát dưới dạng di căn, cho thấy khả năng lan rộng không chỉ được quyết định bởi kích thước hay vị trí của khối u nguyên phát. [1]

Từ góc nhìn sinh học, một tế bào phải thay đổi nhiều đặc tính để di căn: nó cần tăng sinh, thoát khỏi mô ban đầu, di chuyển và thích nghi với môi trường mới. Nghiên cứu của MIT tập trung vào câu hỏi liệu những năng lực này có thể xuất hiện khi tế bào ung thư bật lại một chương trình phát triển vốn đã tồn tại trong mô ruột hay không. [1]

Đột biến gene chưa kể hết câu chuyện

Đột biến gene có thể thúc đẩy ung thư hình thành, nhưng chúng không giải thích trọn vẹn vì sao khối u bắt đầu di căn. Các nhà nghiên cứu không tìm thấy một dấu hiệu đột biến đặc trưng đủ để tách riêng tế bào di căn khỏi khối u ban đầu. Điều đó hướng họ đến một lớp điều khiển khác: những thay đổi trong cách tế bào sử dụng gene sẵn có. [1]

Có thể hình dung DNA như một thư viện, còn hoạt động của tế bào phụ thuộc vào cuốn sách nào đang được mở. Hai tế bào có thể chứa phần lớn cùng một bộ gene, nhưng nếu một tế bào bật nhóm gene liên quan đến phát triển, tế bào gốc và tái tạo mô, hành vi của nó có thể khác đáng kể. Cách điều chỉnh này thường được gọi là điều hòa biểu sinh; nó không nhất thiết tạo ra một đột biến mới trong DNA. [1]

YAP1 biến cơ chế sửa chữa thành lợi thế của khối u

YAP1 là một protein phối hợp với các yếu tố khác để bật những gene liên quan đến phát triển, duy trì tế bào gốc và tái tạo mô. Trong ruột bình thường, chương trình này được kích hoạt khi mô bị tổn thương nghiêm trọng hoặc nhiễm trùng. Một nhóm tế bào hiếm có trạng thái giống tế bào thai xuất hiện trong thời gian ngắn, giúp dựng lại lớp niêm mạc rồi giảm xuống khi quá trình sửa chữa hoàn tất. [1]

Tế bào ung thư có thể chiếm dụng chương trình đó thay vì để nó tắt sau khi mô lành. Khi YAP1 được kích hoạt, các gene mục tiêu của nó hỗ trợ tế bào tăng sinh và di chuyển. Nói cách khác, khối u không tạo ra một cơ chế hoàn toàn mới mà kéo dài một trạng thái vốn hữu ích trong hoàn cảnh tổn thương, biến khả năng tái tạo thành lợi thế cho việc tiến triển và lan sang cơ quan khác. [1]

Chế độ ăn nhiều chất béo liên quan thế nào đến YAP1?

Trong các mô hình chuột, chế độ ăn nhiều chất béo làm tăng hoạt động của chương trình YAP1 trong tế bào ung thư. Nhóm nghiên cứu liên hệ tác động này với ceramide, một loại phân tử lipid. Chế độ ăn nhiều chất béo thúc đẩy hoạt động của các enzyme tạo ceramide; sau đó ceramide tháo bỏ một “phanh” phân tử vốn giữ YAP1 ở trạng thái không hoạt động. [1]

Khi được giải phóng, YAP1 có thể đi vào nhân tế bào và bật nhóm gene tái tạo. Kết quả là tế bào ung thư dễ chuyển sang trạng thái có khả năng tăng sinh và di chuyển hơn. Phát hiện ở người cũng cho thấy các tế bào ung thư di căn có YAP1 hoạt động mạnh hơn; những người có chỉ số khối cơ thể cao hơn có xu hướng biểu hiện nhiều hơn các gene do YAP1 kích hoạt. Đây là mối liên hệ quan sát được trong dữ liệu bệnh nhân, không có nghĩa mọi trường hợp đều tuân theo cùng một cơ chế. [1]

Có thể chặn con đường này không?

Trong thí nghiệm trên chuột, việc tác động vào YAP1 hoặc các gene tham gia sản xuất ceramide làm giảm rõ rệt sự lan rộng của ung thư đại trực tràng đến gan. Từ đó, nhóm nghiên cứu đề xuất phát triển thuốc ức chế hai enzyme liên quan đến quá trình tạo ceramide là DEGS1 và DEGS2. [1]

Tuy nhiên, đây mới là hướng nghiên cứu tiền lâm sàng, chưa phải phương pháp điều trị dành cho người bệnh. Ceramide cũng cần thiết cho các mô khỏe mạnh, nên một loại thuốc can thiệp vào quá trình này phải đủ chọn lọc để không gây tổn hại ngoài mục tiêu. Chính vì vậy, kết quả hiện tại có giá trị chủ yếu ở việc chỉ ra một điểm can thiệp tiềm năng: ngăn tế bào ung thư bật chương trình tái tạo, thay vì chỉ tìm thêm những đột biến mới. [1]

Phát hiện này thay đổi cách nhìn về di căn

Di căn không chỉ là câu chuyện của những thay đổi cố định trong DNA. Nó còn có thể liên quan đến trạng thái mà tế bào tạm thời chuyển sang khi gặp tín hiệu từ mô, chất dinh dưỡng hoặc môi trường xung quanh. Với ung thư đại trực tràng, chương trình chữa lành vốn giúp ruột phục hồi có thể trở thành công cụ để tế bào khối u rời khỏi nơi ban đầu và thiết lập ổ bệnh ở gan. [1]

Điều đó cũng giải thích vì sao nghiên cứu về di căn cần xem xét cả “công tắc” hoạt động của gene lẫn bản thân gene. YAP1 và ceramide chưa phải lời giải cuối cùng, nhưng chúng làm rõ một khả năng đáng chú ý: đôi khi tế bào ung thư lan rộng không cần học một khả năng hoàn toàn mới, mà chỉ cần bật sai thời điểm một chương trình từng phục vụ việc chữa lành. [1]