Khóa PRX3: Vì sao tước “lá chắn” chống oxy hóa có thể làm tế bào ung thư suy sụp?

Một số tế bào ung thư sống trong tình trạng tưởng như tự mâu thuẫn: chúng tạo ra nhiều phân tử oxy phản ứng có khả năng gây tổn thương, nhưng vẫn tiếp tục phát triển. Lời giải nằm một phần ở hệ thống chống oxy hóa mà tế bào tăng cường để tự bảo vệ. Với ung thư trung biểu mô, các nhà nghiên cứu đang thử khóa enzyme PRX3 trong ty thể, khiến áp lực oxy hóa tăng quá sức chịu đựng của tế bào ung thư. [1]

Ý tưởng này không phải bổ sung thêm chất chống oxy hóa mà đi theo hướng ngược lại: tước một cơ chế phòng vệ của khối u. Thuốc thử nghiệm RSO-021 đã kiểm soát tiến triển bệnh ở 67% người tham gia một thử nghiệm giai đoạn một. Con số ấy đáng chú ý, nhưng chưa có nghĩa 67% được chữa khỏi, cũng chưa đủ để xác nhận đây là phương pháp điều trị hiệu quả rộng rãi. [1]

Vì sao tế bào ung thư tự tạo ra môi trường nguy hiểm?

Các tế bào ung thư trung biểu mô có mức chuyển hóa cao và tạo ra nhiều phân tử oxy phản ứng, thường gọi tắt là ROS. Đây là những phân tử không ổn định, có thể làm hỏng các thành phần của tế bào. Hoạt động mạnh vì thế đem lại cho tế bào ung thư một nghịch lý: nó hỗ trợ quá trình tăng trưởng, đồng thời làm tăng nguy cơ tổn thương từ bên trong. [1]

Có thể hình dung đây là một động cơ luôn chạy ở công suất cao. Động cơ tạo ra năng lượng cần thiết, nhưng cũng sinh thêm nhiệt và chất thải. Nếu hệ thống làm mát vẫn hoạt động, máy có thể tiếp tục chạy; nếu hệ thống ấy bị khóa, chính mức hoạt động cao sẽ trở thành điểm yếu. So sánh này chỉ nhằm giải thích quan hệ giữa áp lực và khả năng tự vệ, không mô tả đầy đủ những phản ứng phức tạp trong tế bào.

PRX3 bảo vệ tế bào bằng cách nào?

PRX3, tên đầy đủ là peroxiredoxin 3, là một enzyme chống oxy hóa hoạt động trong ty thể, nơi đảm nhiệm phần quan trọng của việc tạo năng lượng cho tế bào. Khi các dạng oxy phản ứng xuất hiện, PRX3 góp phần trung hòa chúng. Tế bào ung thư có thể tăng sản xuất những enzyme như vậy để tồn tại trong môi trường stress oxy hóa do chính hoạt động của nó tạo nên. [1]

Vai trò của PRX3 không phải biến tế bào ung thư thành một tế bào “không bị tổn thương”. Enzyme này giúp giữ mức tổn thương trong giới hạn mà tế bào còn chịu được. Điều quan trọng ở đây là sự cân bằng: một phía liên tục tạo ra các phân tử có tính phản ứng, phía kia liên tục xử lý chúng. Chiến lược mới nhắm vào phía phòng vệ để phá vỡ trạng thái cân bằng ấy. [1]

Điều gì xảy ra khi “lá chắn” bị khóa?

RSO-021 sử dụng thiostrepton, một kháng sinh có nguồn gốc tự nhiên, để vô hiệu hóa PRX3. Khi enzyme này bị chặn, hydro peroxide tích tụ trong ty thể của tế bào ung thư. Áp lực oxy hóa vì thế tăng lên cho tới khi tổn thương trở nên quá lớn và có thể kích hoạt quá trình chết tế bào. Thay vì trực tiếp tạo ra một điểm yếu mới, thuốc khai thác tình trạng vốn đã căng thẳng bên trong khối u. [1]

Trong các dòng tế bào ung thư trung biểu mô, việc loại bỏ hoàn toàn PRX3 khiến chức năng ty thể suy giảm, tốc độ phát triển tế bào chậm rõ rệt và các tế bào này không còn tạo được khối u trong thí nghiệm trên động vật. Những kết quả ấy củng cố giả thuyết rằng PRX3 là mắt xích quan trọng đối với khả năng sống sót của loại ung thư này, nhưng thí nghiệm tế bào và động vật không tự động dự báo chính xác hiệu quả ở người. [1]

Tại sao cách tiếp cận này được xem là “ngược đời”?

Chất chống oxy hóa thường gợi liên tưởng đến vai trò bảo vệ cơ thể. Tuy nhiên, trong một khối u đã hình thành, hệ thống chống oxy hóa cũng có thể bảo vệ tế bào ung thư trước những phân tử do chính nó tạo ra. Một số thử nghiệm trước đây nhằm tăng cường chất chống oxy hóa đã không đạt kết quả mong muốn; một số nghiên cứu còn gợi ý rằng cách làm ấy có thể hỗ trợ khối u phát triển. [1]

Bởi vậy, “chống oxy hóa” không phải lúc nào cũng đồng nghĩa với “chống ung thư”. Tác dụng phụ thuộc vào tế bào nào được bảo vệ, trong hoàn cảnh nào và ở giai đoạn nào của bệnh. Với chiến lược nhắm PRX3, mục tiêu không phải làm mọi tế bào chịu nhiều tổn thương hơn một cách thiếu chọn lọc, mà là tìm cách khai thác sự lệ thuộc đặc biệt của tế bào ung thư vào một cơ chế tự vệ cụ thể. [1]

Con số 67% thực sự cho biết điều gì?

Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn một ở người mắc ung thư trung biểu mô tái phát, RSO-021 được ghi nhận kiểm soát tiến triển bệnh ở 67% số người tham gia; một số người cũng có khối u thu nhỏ. Thử nghiệm đạt mục tiêu về an toàn và khả năng dung nạp ở liều 90 mg, không có ca tử vong nào được quy cho thuốc. Mẫu mô của người bệnh còn cho thấy thuốc đã tác động vào mục tiêu sinh học dự kiến. [1]

“Kiểm soát tiến triển” là một khái niệm rộng hơn “khối u thu nhỏ”: bệnh có thể được tính là kiểm soát khi chưa tiếp tục xấu đi trong khoảng đánh giá, dù khối u không biến mất. Vì thế, tỷ lệ 67% không phải tỷ lệ chữa khỏi hay xác suất thành công dành cho một người bệnh bất kỳ. Thử nghiệm giai đoạn một chủ yếu giúp đánh giá an toàn, liều dùng và tín hiệu ban đầu, chưa phải phép so sánh quyết định với điều trị tiêu chuẩn. [1]

Thời gian sống không tiến triển trung bình được báo cáo là 4,2 tháng, gần tương đương các phương pháp hiện có. Đánh giá sống còn toàn bộ trong nhóm 15 người được mô tả là khả quan, nhưng quy mô nhỏ khiến kết quả dễ thay đổi khi có thêm người tham gia. Các nghiên cứu tiếp theo phải làm rõ lợi ích thực sự đến từ thuốc, nhóm bệnh nhân nào phù hợp và mức độ an toàn khi sử dụng rộng hơn. [1]

Điều đáng chú ý nằm ở cơ chế, không chỉ ở một tỷ lệ

Giá trị lớn nhất của hướng nghiên cứu này là biến khả năng thích nghi của tế bào ung thư thành điểm dễ tổn thương. Tế bào càng phụ thuộc vào PRX3 để giữ stress oxy hóa dưới ngưỡng nguy hiểm, việc khóa enzyme càng có cơ sở để tạo tác động. Tuy nhiên, mức độ lệ thuộc có thể không giống nhau giữa các khối u, nên khả năng áp dụng cho những loại ung thư khác hiện vẫn là hướng cần nghiên cứu. [1]

RSO-021 vì vậy nên được nhìn nhận như một thuốc thử nghiệm có cơ chế hợp lý và tín hiệu lâm sàng ban đầu, không phải liệu pháp đã được xác nhận rộng rãi. Câu chuyện PRX3 cho thấy cùng một hệ thống bảo vệ có thể mang ý nghĩa trái ngược tùy chủ thể được hưởng lợi: trong trường hợp này, “lá chắn” chống oxy hóa lại là thứ giúp tế bào ung thư chịu đựng môi trường độc hại do chính nó tạo ra. [1]