Nguy cơ lệ thuộc của oxycodone đã lộ diện từ thời Eukodal

Eukodal được Merck đưa ra thị trường châu Âu năm 1917 để giảm đau và giảm ho. Đến năm 1919, tài liệu y khoa đã đề cập khả năng tạo thói quen của thuốc; năm 1924, một ủy ban thuộc Hội Quốc Liên ghi nhận các trường hợp “eukodalism”, được mô tả là không khác đáng kể so với lệ thuộc morphine. Chuỗi sự kiện này trả lời khá sớm câu hỏi trung tâm: nguy cơ lệ thuộc của oxycodone không phải phát hiện chỉ xuất hiện cùng cuộc khủng hoảng opioid hiện đại. Điều cần xem xét là vì sao những tín hiệu ban đầu ấy chưa đủ để chặn hành trình thương mại kéo dài của thuốc. [1]

Eukodal được tạo ra như thế nào?

Oxycodone bắt nguồn từ nghiên cứu của Martin Freund và Edmund Speyer về thebaine, một alkaloid có trong thuốc phiện. Thebaine khi đó ít hữu ích về mặt điều trị hơn morphine và codeine; một số dẫn xuất của nó còn có thể gây co thắt hoặc tổn hại tim. Hai nhà hóa học chuyển thebaine thành oxycodeinone rồi khử hợp chất này để tạo ra một chất gây nghiện mạnh. Họ công bố quy trình và cách đặt tên vào năm 1916, trước khi tên oxycodone trở nên thông dụng. [1]

Merck bắt đầu sản xuất hợp chất dưới nhãn Eukodal vào năm 1917. Thuốc được mô tả là có tác dụng nhanh hơn codeine, thậm chí mạnh hơn morphine, đồng thời dường như tránh được một số vấn đề từng gặp ở các dẫn xuất thebaine trước đó. Những đặc điểm này giải thích sức hấp dẫn ban đầu của Eukodal: nó hứa hẹn một lựa chọn giảm đau hữu hiệu giữa lúc nhu cầu điều trị thương tích thời chiến tăng cao. Tuy nhiên, hiệu lực giảm đau và nguy cơ lệ thuộc là hai phương diện khác nhau. Một thuốc khắc phục được vài tác dụng bất lợi cũ không vì thế mà trở thành thuốc ít gây lệ thuộc. [1]

Người dùng ban đầu biết gì về rủi ro?

Đến năm 1920, Eukodal đã được bán tại nhiều nơi ở châu Âu dưới dạng ống thuốc hoặc ống đựng viên. Bao bì giới thiệu công dụng đối với cơn đau và các bệnh đường hô hấp có ho, nhưng không ghi tác dụng phụ hay chống chỉ định. Chi tiết đáng chú ý không chỉ là thiếu một dòng cảnh báo. Nó cho thấy thông tin dành cho người dùng tập trung vào những gì thuốc có thể làm được, trong khi khả năng gây hại chưa được trình bày tương xứng với tác dụng giảm đau mạnh đã biết. [1]

Cách nhìn về nghiện vào đầu thế kỷ 20 cũng chưa thống nhất. Lệ thuộc thuốc có thể bị gán cho đạo đức, tầng lớp hoặc chủng tộc của người sử dụng thay vì được xem nhất quán là kết quả của tương tác giữa dược chất, liều dùng và hoàn cảnh sử dụng. Thành kiến ấy tạo ra một điểm mù: người ta có thể nhận ra một chất gần gũi về hóa học và tác dụng với các alkaloid thuốc phiện, nhưng vẫn tin rằng một số nhóm bệnh nhân sẽ không gặp nguy cơ tương tự. Vì vậy, thiếu cảnh báo không đồng nghĩa với việc hoàn toàn không có dấu hiệu để thận trọng. [1]

Các cảnh báo đã xuất hiện sớm đến đâu?

Biên bản năm 1924 của Ủy ban Y tế thuộc Hội Quốc Liên cho biết Eukodal đã dẫn đến một số trường hợp eukodalism. Tài liệu viện dẫn bốn bài báo, sớm nhất từ năm 1919, bàn về khả năng tạo thói quen và nguy cơ lạm dụng. Như vậy, từ lúc thuốc được thương mại hóa đến khi cảnh báo được công bố chỉ cách nhau khoảng hai năm. Đây chưa phải một bức tranh đầy đủ về tần suất hoặc mức độ lệ thuộc, nhưng đủ cho thấy vấn đề đã bước ra khỏi phạm vi giả thuyết hóa học và xuất hiện trong quan sát lâm sàng. [1]

Tại cuộc họp năm 1924, Giáo sư Knaffl-Lenz đề nghị áp dụng tiêu chuẩn nghiêm ngặt hơn với Eukodal và những dẫn xuất thuốc phiện mới, song ủy ban chưa quyết định ngay. Đến tháng 2/1929, British Medical Journal cho biết ủy ban chuyên gia của Hội Quốc Liên xem Eukodal và Dicodid là thuốc tạo thói quen. Các báo cáo từ Mỹ cũng nói Eukodal đã được giới buôn ma túy biết đến, dù Merck không chính thức phân phối thuốc tại nước này. Tín hiệu rủi ro lúc đó không còn nằm riêng lẻ trong một báo cáo. [1]

Merck đã phản ứng như thế nào?

Theo Merck, hãng thêm bột ipecac gây nôn vào công thức Eukodal năm 1927 để phản ứng trước các báo cáo ngày càng nhiều về lạm dụng và quá liều. Việc thay đổi sản phẩm là một dấu mốc cụ thể: nguy cơ đã đủ rõ để tác động đến quyết định sản xuất. Tuy vậy, chất gây nôn chủ yếu nhằm làm việc dùng quá mức trở nên khó chịu hơn; bản thân thay đổi này không giải quyết đầy đủ khả năng hình thành lệ thuộc khi thuốc được sử dụng lặp lại. [1]

Bối cảnh kinh doanh giúp giải thích vì sao một sản phẩm vẫn có thể tiếp tục tồn tại sau khi rủi ro xuất hiện. Merck khi ấy thuê các nhà khoa học bên ngoài phát triển thuốc, trả phí thường niên và chia lợi nhuận nếu sản phẩm thành công; công ty nắm quyền sản xuất và bán hàng. Mô hình này cung cấp tiền cho phòng thí nghiệm nhưng cũng hướng nghiên cứu về những hợp chất có khả năng thương mại hóa. Điều đó không chứng minh Freund, Speyer hay Merck chủ ý gây hại. Nó cho thấy lợi ích điều trị, uy tín khoa học và lợi ích kinh tế cùng hiện diện khi các quyết định về an toàn được cân nhắc. [1]

Điều gì thực sự mới trong cuộc khủng hoảng hiện đại?

Oxycodone không biến mất cùng nhãn Eukodal. Năm 1950, thuốc được kết hợp với aspirin và bán hợp pháp tại Mỹ dưới tên Percodan. OxyContin được phát hành năm 1996; trong thập niên 1990 và đầu những năm 2000, oxycodone có thương hiệu lẫn dạng generic tạo doanh thu lớn trong lúc lạm dụng, lệ thuộc và nghiện lan rộng. Điểm mới của giai đoạn này nằm ở quy mô thị trường, cách phân phối và mức độ thiệt hại, chứ không phải ở lần đầu con người nhận ra dược chất có thể tạo thói quen. [1]

Nhìn lại Eukodal, lịch sử oxycodone không đi theo đường thẳng từ một loại thuốc được tin là vô hại đến một hiểm họa bất ngờ. Đó là quá trình trong đó lợi ích giảm đau và dấu hiệu lệ thuộc cùng tồn tại từ sớm, còn phản ứng quản lý diễn ra chậm và từng phần. Các mốc 1919, 1924, 1927 và 1929 không tự giải thích toàn bộ cuộc khủng hoảng về sau, nhưng chúng làm thay đổi câu hỏi cần đặt ra. Vấn đề không chỉ là khi nào nguy cơ được biết đến, mà còn là điều gì xảy ra sau khi nguy cơ ấy đã được ghi nhận. [1]