AI học “ngữ pháp” DNA để tìm biến thể gene quan trọng như thế nào?

Trong bộ gene người, chỉ khoảng 1–2% DNA trực tiếp mã hóa protein. Phần còn lại không đơn giản là khoảng trống: nó gồm cả những đoạn ít hoặc không còn chức năng và các yếu tố điều hòa hoạt động của gene. Vấn đề là giữa hàng tỷ “chữ cái” A, C, G và T, làm sao nhận ra một thay đổi nhỏ nào đáng để các nhà sinh học dành thời gian kiểm tra? GPN-Star, mô hình ngôn ngữ hệ gene do nhóm nghiên cứu tại Đại học California, Berkeley phát triển, tiếp cận câu hỏi này bằng cách học những mẫu DNA đã được bảo tồn hoặc biến đổi qua tiến hóa. [1]

Mô hình không đọc DNA như con người đọc một câu có chủ ngữ và vị ngữ. “Ngữ pháp” ở đây là cách gọi những quy luật thống kê trong trình tự: mẫu nào thường xuất hiện, vị trí nào ít thay đổi giữa các loài và biến thể nào làm chuỗi trở nên khác thường. Từ các dấu hiệu đó, GPN-Star dự đoán vùng nào có khả năng mang chức năng và biến thể nào có thể ảnh hưởng đến đặc điểm di truyền. Kết quả là danh sách ưu tiên cho nghiên cứu, không phải phán quyết cuối cùng về tác động sinh học. [1]

Vì sao phần DNA không mã hóa lại khó đọc?

Ở vùng mã hóa protein, nhà nghiên cứu có một đầu mối tương đối rõ: thay đổi trong chuỗi DNA có thể làm thay đổi thành phần của protein. Với vùng không mã hóa, mối liên hệ thường khó nhìn thấy hơn. Một đoạn có thể tham gia điều chỉnh gene được bật ở đâu, vào lúc nào hoặc mạnh đến mức nào; đoạn khác có thể là dấu tích tiến hóa không còn vai trò đáng kể. Hai loại này đều có thể chỉ hiện ra như những chuỗi ký tự rất giống nhau nếu chỉ quan sát trực tiếp. [1]

Có thể hình dung một biến thể như việc đổi một ký tự trong một văn bản chưa có dấu câu. Nếu ký tự ấy nằm trong một chỉ dẫn quan trọng, thay đổi có thể làm thay đổi ý nghĩa; nếu nó nằm trong phần không còn được sử dụng, tác động có thể rất nhỏ. Tuy nhiên, phép so sánh này chỉ giúp giải thích bài toán: DNA không tuân theo ngữ pháp ngôn ngữ tự nhiên, và ý nghĩa của một vị trí còn phụ thuộc vào bối cảnh sinh học mà mô hình thống kê chưa thể tự xác nhận.

Tiến hóa cung cấp manh mối gì cho AI?

GPN-Star được huấn luyện bằng các bản căn chỉnh toàn bộ hệ gene, gọi là whole-genome alignment hoặc WGA. Các thuật toán căn chỉnh đặt trình tự của nhiều loài trong quan hệ với hệ gene của một loài làm mốc. Với bản căn chỉnh lấy người làm mốc, những vị trí tương ứng ở các loài khác được so sánh để cho thấy đoạn nào giữ ổn định và đoạn nào đã thay đổi trong quá trình tiến hóa. [1]

Lý do manh mối này hữu ích khá trực quan: một đoạn liên tục được giữ lại qua nhiều nhánh tiến hóa có thể đang chịu sức ép bảo tồn vì nó đảm nhiệm vai trò nào đó. Ngược lại, một đoạn thay đổi nhanh có thể ít bị ràng buộc hơn. Đây không phải quy tắc tuyệt đối để đồng nhất “được bảo tồn” với “có chức năng”. Nó là tín hiệu để mô hình học cách phân biệt các mẫu đáng chú ý trong một không gian trình tự quá lớn để con người xem xét từng vị trí. [1]

GPN-Star khác gì cách huấn luyện trên các hệ gene rời rạc?

Nhiều mô hình ngôn ngữ hệ gene học từ các hệ gene chưa được căn chỉnh, trải rộng từ sinh vật đơn bào đến con người. Khi đó, mô hình phải tự tìm cả quan hệ giữa các chuỗi lẫn các mẫu có thể mang chức năng. GPN-Star nhận đầu vào đã được WGA tổ chức theo quan hệ tương ứng. Nói cách khác, một phần thông tin tiến hóa quan trọng đã được làm nổi bật trước khi quá trình học bắt đầu. [1]

Cách chuẩn bị dữ liệu này giúp giảm lượng tính toán cần thiết và hạn chế việc mô hình bị lấn át bởi những vùng DNA ít hữu ích cho mục tiêu dự đoán. Theo nhóm Berkeley, GPN-Star có thể được huấn luyện trong vài giờ hoặc vài ngày bằng một số ít bộ xử lý, thay vì phải dựa vào quy mô máy tính rất lớn. Sự gọn nhẹ còn mở ra khả năng để các nhóm khác điều chỉnh mô hình cho loài hoặc câu hỏi nghiên cứu riêng. [1]

Hiệu quả ấy không có nghĩa bản căn chỉnh đã giải sẵn bài toán. WGA chỉ chỉ ra sự giống và khác nhau ở những vị trí có thể đặt trong quan hệ so sánh. Mô hình vẫn phải học xem kiểu bảo tồn nào hữu ích cho từng nhiệm vụ dự đoán. Chất lượng đầu vào vì thế phụ thuộc không chỉ vào lượng DNA, mà còn vào việc lựa chọn các loài có quan hệ tiến hóa phù hợp với câu hỏi đang xét. [1]

Vì sao khoảng cách tiến hóa làm thay đổi dự đoán?

Nhóm nghiên cứu huấn luyện các phiên bản GPN-Star trên những WGA đại diện cho các thang thời gian tiến hóa khác nhau. Với người làm mốc, một bản tập trung vào linh trưởng, một bản mở rộng sang động vật có vú và một bản bao gồm các động vật có xương sống khác. Kết quả cho thấy không có một khoảng cách so sánh duy nhất tối ưu cho mọi loại biến thể. [1]

Dữ liệu trải trên khoảng tiến hóa dài hơn tỏ ra phù hợp hơn khi dự đoán tác động của các biến thể di truyền hiếm ở vùng mã hóa protein. Những vùng mã hóa quan trọng thường thay đổi chậm, nên sự bảo tồn qua các loài cách xa nhau tạo tín hiệu nổi bật. Trong khi đó, mô hình học từ linh trưởng dự đoán tốt hơn tác động của biến thể liên quan đến các tính trạng phức tạp như nguy cơ tâm thần phân liệt, vốn có thể liên quan đến nhiều vị trí, gồm cả vùng không mã hóa. [1]

Có thể hình dung việc chọn thang tiến hóa giống như điều chỉnh mức phóng đại. Nhìn quá rộng giúp thấy cấu trúc bền vững nhưng có thể làm mờ những thay đổi gần đây; nhìn vào các họ hàng gần giúp nhận ra khác biệt mới hơn nhưng cung cấp ít thời gian tiến hóa để bộc lộ vùng bảo tồn sâu. Đây là lý do các phiên bản mô hình có thể bổ sung cho nhau thay vì buộc phải chọn một phiên bản cho mọi câu hỏi. [1]

Dự đoán của AI được dùng đến đâu?

Giá trị thực tế của GPN-Star nằm ở khâu sàng lọc. Số biến thể trong bộ gene quá lớn để thử nghiệm riêng từng trường hợp. Mô hình có thể gán mức độ đáng chú ý cho các biến thể trên quy mô toàn hệ gene, từ đó giúp nhà nghiên cứu chọn gene, yếu tố điều hòa hoặc vị trí DNA nên được khảo sát trước. Nhóm phát triển cũng đã công bố các dự đoán toàn hệ gene để phục vụ việc ưu tiên này. [1]

Một điểm số dự đoán cao không tự chứng minh rằng biến thể gây bệnh hoặc trực tiếp tạo nên một tính trạng. Mô hình nhận diện quan hệ thống kê trong chuỗi và dấu vết tiến hóa; nó không quan sát trực tiếp điều gì xảy ra trong tế bào, mô hay cơ thể. Thí nghiệm sinh học vẫn cần thiết để xác định biến thể có làm thay đổi hoạt động điều hòa, protein hoặc biểu hiện gene hay không. [1]

Phát minh đáng chú ý ở đây không phải một cỗ máy “dịch” trọn vẹn bộ gene, mà là cách đưa kiến thức tiến hóa vào dữ liệu huấn luyện để thu hẹp phạm vi tìm kiếm. Thay vì coi mọi chữ cái DNA là quan trọng như nhau, GPN-Star tìm những vị trí mà lịch sử giữa các loài khiến chúng trở nên đáng chú ý. AI nhờ đó đóng vai trò người lập danh sách ưu tiên, còn câu trả lời sinh học vẫn phải đến từ kiểm chứng thực nghiệm. [1]