Bản đồ 31 nhóm neuron cho thấy thể vân phức tạp hơn hai đường vận động

Phần lớn neuron gai trung bình trong thể vân thường được xếp vào hai đường: một đường góp phần thúc đẩy vận động và một đường giúp ngăn những cử động không mong muốn. Nhưng bản đồ mới gồm 31 phân nhóm neuron, được nhận diện theo gene đang biểu hiện và vị trí trong mô, cho thấy cách chia đôi ấy chỉ là lớp khái quát đầu tiên. Nó hữu ích để mô tả hướng tác động chính, nhưng chưa thể hiện hết sự đa dạng của những tế bào tham gia vận động, hình thành thói quen, ra quyết định và xử lý phần thưởng. [1]

Điểm đáng chú ý không đơn thuần nằm ở con số 31. Bản đồ này nối ba loại thông tin vốn khó quan sát cùng lúc: một tế bào đang sử dụng những gene nào, nó thuộc kiểu neuron nào và nằm ở đâu trong thể vân. Nhờ vậy, các nhà nghiên cứu có thể đặt câu hỏi cụ thể hơn về chức năng, phản ứng với thuốc và mức độ dễ tổn thương của từng nhóm tế bào, thay vì xem thể vân như một khối đồng nhất. [1]

Hai đường vận động giải thích được điều gì?

Thể vân nằm sâu trong não và nhận tín hiệu từ vỏ não, não giữa, hồi hải mã cùng nhiều vùng khác. Những đầu vào này được sử dụng trong việc phối hợp lập kế hoạch, vận động, ra quyết định và xử lý phần thưởng. Nghiên cứu tập trung vào neuron gai trung bình, loại neuron ức chế đông đảo nhất tại đây và có khả năng đáp ứng với dopamine. Phần lớn chúng được phân biệt bằng thụ thể dopamine D1 hoặc D2 mà tế bào biểu hiện. [1]

Theo mô hình quen thuộc, các neuron mang D1 chủ yếu thuộc đường trực tiếp, có vai trò thúc đẩy vận động; các neuron mang D2 chủ yếu thuộc đường gián tiếp, giúp kiềm chế cử động không phù hợp. Có thể hình dung đây là hai chức năng điều phối đối nghịch, gần giống việc vừa cho phép một hành động được thực hiện, vừa lọc bỏ hành động gây nhiễu. Cách hình dung này giải thích được nguyên tắc chung, nhưng một nhãn thụ thể không thể tự nó mô tả toàn bộ đặc tính của từng tế bào. [1]

Vì sao hai nhãn D1 và D2 chưa đủ?

Các nhà khoa học đã biết trong thể vân còn có nhiều quần thể nhỏ đảm nhiệm những vai trò khác nhau, đặc biệt ở phần bụng, tức vùng giải phẫu phía dưới. Trở ngại là nhiều nghiên cứu trước chỉ khảo sát từng tiểu vùng, nên khó hình thành một cách phân loại thống nhất cho toàn bộ cấu trúc. Hai neuron cùng mang D1 hoặc D2 vẫn có thể khác nhau về tập hợp gene hoạt động và vị trí phân bố, những dấu hiệu có khả năng liên quan đến cách chúng phản ứng trong các bối cảnh khác nhau. [1]

Bởi vậy, bản đồ mới không phủ nhận mô hình đường trực tiếp và gián tiếp. Nó đặt mô hình ấy vào một hệ phân loại chi tiết hơn. Trong 31 phân nhóm được nhận diện có chín kiểu neuron gai trung bình, bao gồm hai quần thể khác biệt rõ so với các nhóm còn lại, được gọi là D1 outlier và D2 outlier. Kết quả này cho thấy ranh giới D1–D2 vẫn quan trọng, nhưng bên trong mỗi phía còn có những nhánh tế bào không nên bị gộp chung. [1]

Làm thế nào xác định được 31 phân nhóm?

Nhóm nghiên cứu thu thập mẫu thể vân sau khi người hiến qua đời từ các ngân hàng não tại Mỹ và Canada, với mẫu đại diện cho nhiều vùng giải phẫu. Kỹ thuật giải trình tự RNA đơn bào đo các phân tử RNA trong từng tế bào, qua đó cho biết những gene nào đang được biểu hiện. Thay vì phân loại neuron chỉ bằng hình dạng hoặc một thụ thể nổi bật, phương pháp này tạo ra một hồ sơ hoạt động gene để so sánh tế bào với nhau. [1]

Tuy nhiên, tách tế bào ra để đọc RNA có thể làm mất thông tin về nơi nó từng nằm trong mô. Vì thế, nhóm nghiên cứu kết hợp thêm lai tại chỗ huỳnh quang đa kênh và bản đồ phiên mã không gian. Hai kỹ thuật này giúp nhận diện các nguyên tắc sắp xếp tế bào trong mô thể vân. Có thể hình dung quá trình như vừa lập danh mục các món đồ, vừa giữ lại vị trí của chúng trên từng kệ; danh tính và không gian bổ sung ý nghĩa cho nhau. [1]

Những khác biệt nào hiện ra trên bản đồ?

Quần thể D1 outlier biểu hiện mạnh các gene liên quan đến nghiện và rối loạn sử dụng chất, đặc biệt là những gene gắn với đáp ứng opioid. D2 outlier lại biểu hiện mạnh các gene đáp ứng với thuốc chống trầm cảm. Cả hai quần thể dường như phản ứng mạnh với clozapine, một thuốc chống loạn thần dùng trong điều trị tâm thần phân liệt. Những mối liên hệ này xác định nhóm tế bào đáng khảo sát sâu hơn, chứ chưa đồng nghĩa rằng chỉ cần tác động vào một nhóm là có thể tạo ra phương pháp điều trị. [1]

Bản đồ cũng làm rõ một khác biệt liên quan đến bệnh Huntington. Bệnh bắt nguồn từ dạng gene huntingtin di truyền có quá nhiều đoạn DNA lặp CAG. Các quần thể neuron gai trung bình ở phần lưng thể vân biểu hiện MSH2 và MSH3 ở mức cao hơn; hai gene này có vai trò làm tăng số đoạn lặp CAG. Khi số đoạn lặp tích lũy thêm, protein huntingtin đột biến trở nên gây hại hơn đối với tế bào. Đây là một hướng giải thích vì sao phần lưng thể vân dễ bị tổn thương hơn. [1]

Trong khi đó, một quần thể neuron gai trung bình hiếm, tạo thành các cấu trúc giống đảo ở phần bụng thể vân, có khả năng chống lại sự tích lũy đoạn lặp CAG tốt hơn. Việc so sánh gene mà nhóm này biểu hiện hoặc không biểu hiện có thể gợi ý những đặc điểm gắn với sức chống chịu. Bản đồ vì thế không chỉ chỉ ra nơi tổn thương tập trung, mà còn giúp tìm một nhóm đối chiếu tự nhiên ngay trong cùng vùng não. [1]

Bản đồ thay đổi hướng nghiên cứu ra sao?

Khi so sánh mô người với mô chuột, nhóm nghiên cứu ghi nhận một số khác biệt, nhất là ở các gene liên quan đến đáp ứng thuốc và rối loạn sử dụng chất. Gene OPRM1, mã hóa thụ thể opioid mu, biểu hiện mạnh trong quần thể D1 outlier ở người nhưng không biểu hiện tương tự trong quần thể tương ứng ở chuột. Vì vậy, mô hình chuột tiêu chuẩn có thể không tái hiện đầy đủ một số đặc điểm sinh học của đáp ứng opioid ở người. [1]

Điều đó không khiến mô hình động vật mất giá trị; nó giúp xác định câu hỏi nào có thể nghiên cứu bằng những gene được bảo tồn giữa hai loài và trường hợp nào cần điều chỉnh mô hình để gần với người hơn. Tương tự, việc biết clozapine tác động đến những quần thể nào tạo cơ sở để khảo sát mục tiêu chọn lọc hơn, nhưng bản đồ tế bào tự nó chưa phải thuốc hay hướng dẫn điều trị. [1]

Ý nghĩa lâu dài của bản đồ 31 nhóm nằm ở độ phân giải của câu hỏi. Thay vì chỉ hỏi thể vân làm gì, nhà nghiên cứu có thể hỏi kiểu neuron nào, tại tiểu vùng nào, mang hồ sơ biểu hiện gene nào và dễ tổn thương trong hoàn cảnh nào. Hai đường D1 và D2 vẫn là khung định hướng quan trọng; bản đồ mới cho thấy bên trong khung ấy là nhiều quần thể có đặc điểm riêng, đủ khác biệt để ảnh hưởng đến cách nghiên cứu vận động, phần thưởng và bệnh lý thần kinh. [1]