Gertrude Elion dùng “phân tử đánh lừa” để chặn tế bào ung thư ra sao?

Một tế bào đang chuẩn bị phân chia cần tạo thêm DNA, trong đó có các base purine là adenine và guanine. Gertrude Elion và George Hitchings nhận ra rằng nếu đưa vào tế bào những phân tử đủ giống purine nhưng không hoạt động như vật liệu tự nhiên, họ có thể làm gián đoạn quá trình sinh sản của tế bào ung thư. [1]

Đó là ý nghĩa của cách gọi “phân tử đánh lừa”: tế bào không bị lừa theo nghĩa có nhận thức, mà bộ máy sinh hóa của nó có thể tiếp nhận một chất tương tự cấu trúc. Cách tiếp cận này giúp Elion phát triển những thuốc chống bệnh bạch cầu, đồng thời bộc lộ một khó khăn căn bản: tế bào khỏe mạnh cũng cần purine và DNA. [1]

Vì sao họ bắt đầu từ nhu cầu của tế bào?

Vào giữa thập niên 1940, nhiều thuốc mới được tìm bằng cách kiểm tra tác dụng của các hợp chất đã biết. Điểm xuất phát là chất hóa học có sẵn: thử trước, rồi quan sát xem nó ảnh hưởng thế nào đến cơ thể, vi khuẩn hoặc tế bào bệnh. Hitchings đề xuất đi theo hướng khác, trước hết nghiên cứu sinh hóa của tế bào ung thư và vi khuẩn, sau đó thiết kế phân tử nhằm can thiệp vào một quá trình cần thiết cho sự phát triển của chúng. [1]

Elion gia nhập Burroughs Wellcome năm 1944 và làm việc dưới sự hướng dẫn của Hitchings. Trong cách làm của họ, hiểu biết về tế bào không chỉ dùng để giải thích tác dụng sau khi tìm thấy thuốc. Nó trở thành căn cứ để lựa chọn mục tiêu, tạo hợp chất và đặt ra câu hỏi cần kiểm tra bằng thí nghiệm. [1]

Có thể hình dung sự khác biệt bằng một ví dụ: thay vì thử ngẫu nhiên nhiều vật thể để xem thứ nào làm một cỗ máy ngừng chạy, người thiết kế tìm bộ phận thiết yếu rồi chế tạo vật có thể làm bộ phận ấy hoạt động sai. Tế bào phức tạp hơn cỗ máy rất nhiều, nhưng ví dụ cho thấy vì sao việc xác định một nhu cầu sinh học có thể thu hẹp hướng tìm thuốc.

Vì sao purine trở thành điểm can thiệp?

Khi Elion và Hitchings bắt đầu công việc, cấu trúc cùng chức năng di truyền của DNA chưa được hiểu đầy đủ như về sau. Tuy vậy, giới nghiên cứu đã biết DNA cần cho sự sinh sản của tế bào và chứa hai nhóm base có nitơ. Pyrimidine gồm cytosine và thymine, còn purine gồm adenine và guanine. Hai nhà khoa học nhận thấy tế bào không thể tạo DNA nếu thiếu purine. [1]

Điều đó gợi ra một chuỗi suy luận rõ ràng. Muốn tạo tế bào mới, tế bào ung thư phải tiếp tục tạo DNA. Nếu việc sử dụng adenine và guanine bị cản trở, quá trình phân chia có thể bị chặn, qua đó hạn chế sự phát triển của khối u. Purine vì thế không phải mục tiêu được chọn tùy ý, mà là vật liệu gắn trực tiếp với nhu cầu sinh sản của tế bào. [1]

Ví dụ, hãy hình dung một bản sao chỉ có thể hoàn thành khi đủ các loại ký tự cần thiết. Thiếu một số ký tự thường xuyên xuất hiện, việc sao chép sẽ đình trệ; dùng ký tự trông gần giống nhưng không phù hợp cũng có thể làm quy trình sai lệch. Đây chỉ là phép so sánh để làm rõ vai trò của vật liệu đầu vào, không mô tả đầy đủ các phản ứng diễn ra trong tế bào.

Một chất tương tự cấu trúc hoạt động thế nào?

Elion và Hitchings nghiên cứu các chất tương tự purine: những phân tử không phải adenine hoặc guanine nhưng có cấu trúc đủ giống chúng. Giả thuyết của hai người là tế bào ung thư có thể tiếp nhận các phân tử thay thế ấy trong những quá trình liên quan đến việc tạo DNA. Vì chất thay thế không hoạt động hoàn toàn như purine tự nhiên, bộ máy sinh sản của tế bào sẽ bị gián đoạn. [1]

Từ “đánh lừa” do đó chỉ sự tương đồng ở cấp phân tử. Nó không có nghĩa tế bào chủ động phân biệt rồi lựa chọn sai. Vấn đề nằm ở việc một phân tử có đặc điểm phù hợp để đi vào quá trình sinh hóa hay không, và sau khi đi vào, nó có làm quá trình ấy tiếp tục bình thường hay bị cản trở. [1]

Thiết kế này phải dung hòa hai yêu cầu. Nếu phân tử quá khác purine tự nhiên, nó khó tham gia đúng quá trình cần tác động. Nếu sự thay đổi không đủ để gây gián đoạn, nó cũng khó tạo hiệu quả mong muốn. Bởi vậy, biết mục tiêu sinh học chưa thể tự động cho ra thuốc; nhà nghiên cứu vẫn phải tạo và kiểm tra các cấu trúc khác nhau để tìm chất có tác dụng phù hợp. [1]

Các hợp chất đầu tiên chứng minh được gì?

Đến năm 1950, Elion đã phát triển diaminopurine và thioguanine. Theo Science History Institute, những chất tương tự purine này có thể điều trị bệnh bạch cầu bằng cách ngăn các bạch cầu ung thư tiếp tục sinh sản. Kết quả phù hợp với giả thuyết rằng can thiệp vào việc sử dụng purine có thể cản sự nhân lên của tế bào ác tính. [1]

Ý nghĩa của kết quả không chỉ nằm ở hai tên hợp chất. Từng bước trong quá trình được nối bằng một câu hỏi có chủ đích: tế bào cần purine để làm gì, cấu trúc nào đủ giống purine và sự thay thế sẽ ảnh hưởng ra sao đến khả năng sinh sản? Thí nghiệm vẫn có thể thất bại, nhưng mỗi hợp chất được tạo ra để kiểm tra một giả thuyết sinh hóa cụ thể thay vì chỉ chờ tác dụng tình cờ xuất hiện. [1]

Elion sau đó tìm ra 6-mercaptopurine, thường viết là 6-MP, có hiệu quả tốt hơn trong điều trị bệnh bạch cầu nhưng vẫn chưa đủ khi dùng riêng. Các bác sĩ nhận thấy thuốc hoạt động tốt nhất khi phối hợp với những thuốc khác. Điều này cho thấy một phân tử nhắm vào cơ chế quan trọng vẫn có thể chỉ đảm nhiệm một phần trong phương án điều trị. [1]

Vì sao thuốc cũng ảnh hưởng tế bào khỏe mạnh?

Khó khăn lớn nhất đã xuất hiện ngay trong giả thuyết ban đầu: chất tương tự purine cần cản tế bào ung thư mà không làm hỏng DNA của tế bào khỏe mạnh. Nhưng adenine, guanine và quá trình tạo DNA không chỉ có ở khối u. Khi thuốc can thiệp vào một nhu cầu nền tảng mà nhiều tế bào cùng chia sẻ, tác dụng khó giới hạn tuyệt đối ở tế bào ác tính. [1]

Diaminopurine và thioguanine gây những tác dụng không mong muốn. 6-MP cũng làm suy yếu hệ miễn dịch. Những hệ quả này chỉ ra giới hạn của hình ảnh “đánh lừa tế bào ung thư”: phân tử không nhất thiết nhận biết hoàn hảo tế bào nào cần bị chặn. Tác dụng điều trị và tác dụng bất lợi có thể cùng xuất phát từ việc can thiệp vào cơ chế sinh sản của tế bào. [1]

Bước ngoặt trong công việc của Elion và Hitchings vì thế không phải một phân tử có thể tự mình giải quyết bệnh ung thư. Điều đáng nhớ hơn là cách họ nối nhu cầu của tế bào với cấu trúc của thuốc, rồi dùng phản ứng của tế bào để kiểm tra giả thuyết. Trường hợp 6-MP còn cho thấy thiết kế có chủ đích không loại bỏ thử nghiệm, tác dụng phụ hay nhu cầu phối hợp thuốc; nó giúp mỗi phép thử bắt đầu từ một câu hỏi rõ hơn. [1]