Khi mô não người lớn lên trong não chuột, khoa học nhìn thấy gì?

Một số con chuột trong thí nghiệm được biến đổi gene để phần lớn vỏ não và vùng hippocampus không hình thành, để lại một khoảng trống lớn cho mô thần kinh người phát triển. Mục đích không phải tạo ra một “bộ não người thu nhỏ” điều khiển cơ thể chuột, mà là đặt organoid não người vào môi trường sống, nơi tế bào có thể nhận dưỡng chất, trưởng thành và kết nối với cả một hệ thần kinh. Nhờ vậy, các nhà khoa học quan sát được những quá trình mà một cụm tế bào nằm riêng trong đĩa nuôi cấy khó tái hiện. [1]

Vì sao organoid trong đĩa nuôi cấy chưa đủ?

Organoid là cấu trúc ba chiều được tạo từ tế bào gốc có khả năng tự sắp xếp, mô phỏng một số khía cạnh của mô đang phát triển. Công nghệ tạo cấu trúc giống mô não xuất hiện từ đầu thập niên 2010 và giúp giới nghiên cứu tiếp cận tế bào thần kinh người mà không cần quan sát trực tiếp một bộ não đang hình thành. Tuy nhiên, tên gọi “não thu nhỏ” dễ gây hiểu lầm: organoid không phải một bộ não hoàn chỉnh, không có đầy đủ cấu trúc, đầu vào giác quan và mạng lưới liên lạc của cơ thể sống. [1]

Trong đĩa nuôi cấy, tế bào có thể phát triển nhưng bị tách khỏi tuần hoàn và những tín hiệu liên tục đến từ các vùng thần kinh khác. Có thể hình dung sự khác biệt này như quan sát một nhóm linh kiện hoạt động riêng lẻ so với quan sát chúng khi đã nối vào một hệ thống. Phép so sánh chỉ giúp giải thích vai trò của môi trường: điều các nhà khoa học cần biết không chỉ là tế bào tồn tại ra sao, mà còn là chúng kết nối và phản ứng thế nào khi ở trong một mạng thần kinh sống. [1]

Khoảng trống trong não chuột giải quyết vấn đề gì?

Nhóm của nhà thần kinh học Sergiu Pașca tại Đại học Stanford tạo ra những con chuột thiếu phần lớn vỏ não và vùng hippocampus, hai cấu trúc liên quan đến vận động, học tập và trí nhớ. Khoảng trống do mô chuột không phát triển tạo chỗ cho organoid làm từ tế bào gốc của người hiến khỏe mạnh. Mảnh ghép bám được ở 25 trong 29 lần thực hiện, cho thấy phương pháp có độ thành công cao trong phạm vi thí nghiệm này, nhưng con số ấy chưa nói lên khả năng áp dụng ở những phòng thí nghiệm hay điều kiện khác. [1]

Cách bố trí này còn xử lý một trở ngại về nhịp phát triển. Trong mô hình ghép organoid vào chuột cống được nhóm thực hiện trước đó, tế bào thần kinh của vật chủ trưởng thành nhanh hơn tế bào người, giới hạn không gian và thời gian phát triển của mô ghép. Khi phần mô cạnh tranh của vật chủ được giảm mạnh ngay từ đầu, tế bào người có thêm chỗ để mở rộng trong lúc vẫn nhận được hỗ trợ từ một cơ thể sống. [1]

Mô người đã làm được gì trong não chuột?

Trong ba tháng, mô người tăng gần năm lần về thể tích và cuối cùng chiếm hơn 90% vùng vỏ não ở những con chuột được ghép. Nó tạo ra nhiều loại tế bào, kể cả một số neuron hiếm vốn rất khó tạo trong đĩa nuôi cấy. Quan trọng hơn, các tế bào này hình thành nhiều kết nối với hệ thần kinh chuột. Đây là dấu hiệu cho thấy mô ghép không chỉ lấp đầy khoảng trống về mặt thể tích mà còn tham gia vào mạng lưới sinh học xung quanh. [1]

Dù vậy, khối mô không trở thành một vỏ não người hoàn chỉnh. Nó vẫn thiếu một số đặc điểm của vỏ não trưởng thành, trong đó có cấu trúc phân lớp đặc trưng. Vì thế, mô hình phù hợp để nghiên cứu tế bào và mạch thần kinh trong một môi trường sống, nhưng không tái tạo nguyên vẹn sự phát triển của não người. Kết quả quan sát trên mô hình phải được hiểu trong ranh giới đó, nhất là khi suy luận về chức năng nhận thức phức tạp. [1]

Tổn thương não có thể được mô phỏng ra sao?

Nhóm nghiên cứu thử dùng mô hình để khảo sát bại não, một tình trạng liên quan đến tổn thương ở bộ não đang phát triển. Sau khi những con chuột mang mô ghép bị đặt trong điều kiện thiếu oxy, mô người xuất hiện các dấu hiệu tổn thương ở cấp tế bào. Đồng thời, chuột gặp vấn đề về dáng đi và khả năng phối hợp các chi, tương ứng với một số đặc điểm vận động có thể gặp ở người mắc bại não. [1]

Giá trị của thí nghiệm nằm ở khả năng nối nhiều tầng quan sát: tác động từ môi trường, phản ứng của tế bào người và thay đổi vận động của một cơ thể sống. Đĩa nuôi cấy có thể cho thấy tế bào bị tổn thương, nhưng không thể tự biểu hiện một dáng đi bất thường. Mô hình ghép vì thế có thể hỗ trợ khảo sát cơ chế bệnh và sàng lọc hướng điều trị trong tương lai. Nó chưa phải bằng chứng rằng một liệu pháp cụ thể sẽ hiệu quả ở người. [1]

Pașca dự định tiếp tục nghiên cứu sa sút trí tuệ thùy trán - thái dương và một số dạng tự kỷ có nguyên nhân di truyền, sử dụng organoid tạo từ tế bào của người bệnh. Cách tiếp cận này có thể giúp so sánh mô khỏe mạnh với mô mang biến đổi liên quan đến bệnh trong cùng loại môi trường sống. Tuy nhiên, mỗi bệnh có cơ chế riêng; thành công của mô hình tổn thương do thiếu oxy không tự động bảo đảm nó sẽ mô phỏng chính xác các rối loạn khác. [1]

Bao nhiêu mô người thì được xem là quá nhiều?

Việc mô người chiếm phần lớn vùng vỏ não khiến câu hỏi đạo đức trở nên trực diện hơn. H. Isaac Chen, nhà nghiên cứu organoid không tham gia công trình, nhận xét mức độ “nhân hóa” này buộc giới khoa học phải xem xét ranh giới của thí nghiệm. Pașca đã tham vấn một hội đồng chuyên gia độc lập do nhà đạo đức sinh học Insoo Hyun đứng đầu. Tranh luận không chỉ xoay quanh tỷ lệ tế bào người, mà tập trung vào những năng lực mà mô ghép có thể mang lại cho con vật. [1]

Trong các bài kiểm tra trí nhớ và vận động tinh, chuột được ghép mô đạt kết quả nằm giữa chuột có não nguyên vẹn và chuột thiếu vỏ não. Chưa có dấu hiệu rõ ràng cho thấy chúng nhận được năng lực nhận thức vượt trội. Kết quả ấy giúp xác định tình trạng của mô hình hiện tại, nhưng không tạo ra một ranh giới đạo đức dùng được cho mọi thí nghiệm sau này. Nếu mô ghép ngày càng trưởng thành, kết nối rộng hơn hoặc làm xuất hiện năng lực mới, cách đánh giá phúc lợi động vật và tiêu chí dừng thí nghiệm cũng phải được xem xét lại. [1]

Điểm đáng chú ý nhất của mô hình không nằm ở hình ảnh gây choáng ngợp về “não người trong chuột”, mà ở một thay đổi về cách quan sát. Tế bào thần kinh người lần đầu có đủ không gian để phát triển mạnh trong não chuột, đồng thời vẫn bộc lộ những giới hạn rõ rệt của một mô ghép. Chính khoảng cách giữa hai điều đó — kết nối được với cơ thể sống nhưng chưa trở thành não người hoàn chỉnh — vừa tạo ra giá trị nghiên cứu, vừa đặt ra ranh giới cần theo dõi. [1]