Menin trong não liên quan đến nhiều dấu hiệu lão hóa ở chuột như thế nào?

Da mỏng, xương yếu và trí nhớ giảm tưởng như là những quá trình tách biệt. Tuy nhiên, một nghiên cứu công bố năm 2023 trên chuột cho thấy chúng có thể cùng chịu ảnh hưởng từ sự suy giảm Menin trong một nhóm neuron của vùng dưới đồi. Khi loại bỏ protein này, chuột trẻ xuất hiện nhiều đặc điểm thường gặp ở tuổi già; khi tăng Menin trở lại ở chuột già, một số đặc điểm được cải thiện. Kết quả gợi ý vùng điều phối nhỏ trong não có thể tác động đồng thời đến thần kinh và các mô ở xa, nhưng chưa chứng minh Menin là phương pháp đảo ngược lão hóa ở người. [1]

Vì sao vùng dưới đồi có thể ảnh hưởng cả cơ thể?

Vùng dưới đồi là một khu vực nhỏ nhưng tham gia điều phối chuyển hóa và nhiều chức năng thiết yếu. Nó không trực tiếp tạo xương hay duy trì độ dày của da; vai trò của nó giống một bộ phận phối hợp, tiếp nhận tình trạng bên trong cơ thể rồi điều chỉnh các tín hiệu sinh học. Vì thế, một thay đổi tại đây có khả năng tạo hệ quả rộng hơn phạm vi não. [1]

Nhóm của Lige Leng tập trung vào Menin vì các công trình trước đó cho thấy protein này giúp kiềm chế viêm ở vùng dưới đồi. Trong nghiên cứu năm 2023, lượng Menin giảm theo tuổi ở một số neuron thuộc vùng dưới đồi bụng giữa, khu vực liên quan đến điều hòa chuyển hóa. Sự suy giảm tương tự không được thấy ở astrocyte và microglia, hai loại tế bào hỗ trợ và bảo vệ não. Đây vì vậy không phải hiện tượng mọi tế bào trong vùng đều mất Menin như nhau. [1]

Loại bỏ Menin đã làm chuột trẻ thay đổi ra sao?

Chỉ quan sát Menin giảm ở chuột già chưa đủ để biết đó là nguyên nhân hay hậu quả của lão hóa. Để kiểm tra vai trò trực tiếp, các nhà nghiên cứu tạo chuột biến đổi gene cho phép loại bỏ Menin có chọn lọc. Khi Menin bị giảm ở chuột trẻ, tình trạng viêm tại vùng dưới đồi tăng lên, đồng thời xuất hiện suy giảm nhận thức, da mỏng hơn, khối lượng xương thấp hơn và tuổi thọ ngắn hơn ở mức khiêm tốn. [1]

Cách làm này bổ sung một mắt xích nhân quả quan trọng: chủ động làm giảm Menin có thể khởi phát nhiều thay đổi giống lão hóa, thay vì Menin chỉ tình cờ giảm cùng tuổi tác. Tuy vậy, thí nghiệm không có nghĩa một protein duy nhất điều khiển toàn bộ quá trình già đi. Nó xác định một con đường có khả năng đóng góp vào một số biểu hiện trong mô hình chuột được nghiên cứu. [1]

Viêm và D-serine nối các thay đổi ấy bằng cách nào?

Một nhánh của lời giải nằm ở viêm. Menin bình thường góp phần hạn chế tín hiệu viêm tại vùng dưới đồi; khi lớp kiểm soát này yếu đi, môi trường thần kinh thay đổi. Do vùng dưới đồi tham gia điều phối chuyển hóa và liên lạc với phần còn lại của cơ thể, rối loạn tại đây có thể đi kèm những ảnh hưởng không chỉ giới hạn ở khả năng suy nghĩ. [1]

Nhánh còn lại liên quan đến D-serine, một axit amin tham gia hoạt hóa các thụ thể cần cho học tập và trí nhớ. Menin điều hòa một enzyme tham gia tạo D-serine. Khi Menin giảm, hoạt động của enzyme và lượng D-serine cũng giảm, khiến cơ chế điều chỉnh độ mạnh của kết nối giữa các neuron có thể bị ảnh hưởng. Điều này giúp giải thích vì sao suy giảm nhận thức có thể xuất hiện song song với viêm. [1]

Có thể hình dung hai nhánh này như hai đường tác động xuất phát từ cùng một nút điều phối: một đường làm thay đổi môi trường viêm, đường kia làm xáo trộn chất hỗ trợ truyền tín hiệu thần kinh. So sánh này chỉ nhằm làm rõ cơ chế được đề xuất; nghiên cứu không cho thấy mọi biểu hiện ở da, xương và trí nhớ đều do D-serine gây ra. [1]

Phục hồi Menin có đảo ngược các dấu hiệu không?

Ở bước ngược lại, các nhà nghiên cứu đưa gene Menin vào vùng dưới đồi của chuột già 20 tháng tuổi để tế bào tại đó sản xuất thêm protein. Sau 30 ngày, chuột được điều trị có da dày hơn, khối lượng xương tốt hơn và đạt kết quả cao hơn trong các phép thử về học tập, nhận thức và thăng bằng. Lượng D-serine trong hồi hải mã, vùng não quan trọng đối với học tập và trí nhớ, cũng tăng. Nghiên cứu còn ghi nhận tuổi thọ của nhóm chuột này được kéo dài. [1]

Kết quả phục hồi củng cố lập luận từ thí nghiệm loại bỏ: giảm Menin khiến tình trạng xấu đi, còn tăng Menin ở chuột già cải thiện nhiều chỉ dấu theo chiều ngược lại. Dù vậy, từ “đảo ngược” ở đây chỉ áp dụng cho những đặc điểm cụ thể đã được đo trong thí nghiệm. Nó không có nghĩa cơ thể chuột trở lại trạng thái trẻ trên mọi phương diện. [1]

Một thử nghiệm riêng cho chuột dùng D-serine trong nước uống suốt ba tuần đã cải thiện khả năng nhận thức, kể cả ở chuột già, nhưng không tái tạo các cải thiện rộng hơn về thể chất như khi phục hồi Menin. Sự khác biệt này cho thấy D-serine có thể giải thích một phần tác động lên nhận thức, còn Menin dường như liên quan đến mạng lưới điều hòa rộng hơn. [1]

Điều gì chưa thể suy ra cho con người?

D-serine không đồng nghĩa với serine thông thường trong thực phẩm. Protein từ đậu nành, trứng, cá hay các loại hạt chứa chủ yếu L-serine; cơ thể có thể chuyển L-serine thành D-serine, nhưng ăn những thực phẩm ấy không tương đương với liều D-serine trong thí nghiệm. Các nghiên cứu trên những mô hình Alzheimer ở chuột còn cho kết quả khác nhau tùy dạng serine, giai đoạn bệnh và chỉ số được đo. Vì vậy, quan hệ này không đơn giản là càng nhiều D-serine càng tốt. [1]

Bằng chứng ở người vẫn rất hạn chế. Một thử nghiệm ngẫu nhiên năm 2016 cho 50 người lớn tuổi khỏe mạnh dùng một liều D-serine ghi nhận cải thiện ở một chỉ số của bài mê cung trên máy tính, nhưng không thấy lợi ích có ý nghĩa ở các phép kiểm tra nhận thức và tâm trạng khác. Thử nghiệm đó không xác lập lợi ích trí nhớ lâu dài, khả năng làm chậm lão hóa hay độ an toàn của việc sử dụng kéo dài. [1]

Các thí nghiệm vì thế chứng minh được một điều hẹp nhưng đáng chú ý: ở chuột, Menin trong một nhóm neuron vùng dưới đồi tham gia vào con đường nối viêm, chuyển hóa serine, nhận thức và một số đặc điểm lão hóa toàn thân. Chúng chưa trả lời vì sao Menin giảm theo tuổi, lợi ích phục hồi duy trì bao lâu hoặc can thiệp tương tự có an toàn ở người hay không. Giá trị lớn nhất của phát hiện là chỉ ra một đầu mối để nghiên cứu, không phải cung cấp một chất bổ sung chống lão hóa. [1]