“Nhãn hóa học” ava2C giúp vi khuẩn điều chỉnh việc tạo protein ra sao?

Sau khi sàng lọc hàng nghìn thể đột biến của Pseudomonas aeruginosa, các nhà nghiên cứu tìm thấy AvaS, enzyme đứng sau một biến đổi hóa học trên tRNA từng được biết đến nhưng chưa rõ cách hình thành. Biến đổi mang tên aminovaleramide cytidine, viết tắt là ava2C, có thể thay đổi cách vi khuẩn đọc mã di truyền, giúp chúng tạo protein nhanh và hiệu quả hơn trong một số trạng thái căng thẳng. Phát hiện này cho thấy những “nhãn hóa học” rất nhỏ trên RNA có thể tham gia điều chỉnh cả một công đoạn sống còn của tế bào. [1]

Vì sao phải tìm enzyme giữa hàng nghìn đột biến?

ava2C đã được phát hiện ở một số vi khuẩn và thực vật, nhưng enzyme tạo ra nó vẫn là mắt xích còn thiếu. Để truy tìm mắt xích ấy, nhóm nghiên cứu dùng hệ thống phân tích biến đổi RNA dựa trên sắc ký lỏng kết hợp khối phổ song song, thường viết là LC-MS/MS. Họ lần lượt khảo sát hàng nghìn thể đột biến của P. aeruginosa và xem trường hợp nào không còn tạo được ava2C. Cách sàng lọc này giúp liên hệ sự vắng mặt của một gene với sự biến mất của biến đổi hóa học cần tìm. [1]

Có thể hình dung đây là quá trình tìm một công nhân phụ trách duy nhất một bước trong dây chuyền: lần lượt cho từng vị trí ngừng hoạt động, rồi quan sát sản phẩm nào không còn xuất hiện. Phép so sánh này chỉ giúp giải thích logic sàng lọc; trong thí nghiệm thật, dấu hiệu được nhận biết là thành phần hóa học của RNA chứ không phải một sản phẩm nhìn thấy bằng mắt.

tRNA làm gì trong quá trình tạo protein?

Protein được lắp ráp theo thông tin di truyền mà tế bào đọc qua các phân tử RNA. Trong quá trình đó, tRNA, tức RNA vận chuyển, giữ vai trò đưa nguyên liệu phù hợp đến nơi protein đang được tạo thành. Độ chính xác và tốc độ của công đoạn này ảnh hưởng trực tiếp đến những protein mà vi khuẩn có thể sản xuất, cũng như thời điểm chúng xuất hiện. [1]

“Nhãn hóa học” không phải miếng nhãn riêng biệt gắn bên ngoài RNA. Đó là cách gọi dễ hình dung cho một thay đổi ở cấu trúc hóa học của tRNA. Thay đổi nhỏ ấy có thể tác động đến cách bộ máy tạo protein nhận biết và sử dụng phân tử vận chuyển. Giống như một dấu hiệu trên kiện hàng có thể thay đổi cách nó được phân loại, biến đổi trên tRNA có thể làm thay đổi cách thông tin di truyền được xử lý; tuy nhiên, sự so sánh không mô tả đầy đủ các phản ứng ở cấp độ phân tử. [1]

AvaS tạo ava2C bằng cách nào?

Nhóm nghiên cứu xác định AvaS sử dụng pyridoxal phosphate, hay PLP, một dẫn xuất của vitamin B6. Enzyme này chuyển một biến đổi đã có trên tRNA là lysidine, ký hiệu k2C, thành ava2C. Như vậy, AvaS không tạo toàn bộ phân tử tRNA mà thực hiện một bước chỉnh sửa hóa học trên cấu trúc đã tồn tại. [1]

Điểm đáng chú ý là các enzyme phụ thuộc PLP vốn quen thuộc hơn với chuyển hóa axit amin và những con đường sinh hóa liên quan. AvaS cho thấy một enzyme thuộc nhóm này còn có thể trực tiếp biến đổi tRNA. Phát hiện đó bổ sung một cơ chế vào những kiểu chỉnh sửa RNA đã biết, bên cạnh các phản ứng như methyl hóa, gắn lưu huỳnh và đồng phân hóa. Nó cũng nối hai lĩnh vực tưởng như tách biệt: chuyển hóa và kiểm soát quá trình tạo protein. [1]

Biến đổi ava2C giúp gì khi vi khuẩn bị căng thẳng?

Theo kết quả được công bố, ava2C làm thay đổi cách vi khuẩn đọc mã di truyền, nhờ đó protein có thể được tạo nhanh và hiệu quả hơn. Biến đổi này còn liên quan đến khả năng thích nghi trước căng thẳng chuyển hóa và căng thẳng oxy hóa. Căng thẳng chuyển hóa xuất hiện khi điều kiện hóa học hoặc nguồn lực trong tế bào không còn thuận lợi cho những phản ứng bình thường; còn căng thẳng oxy hóa gắn với các tác nhân phản ứng có thể gây tổn hại thành phần tế bào. [1]

Điều chỉnh việc tạo protein là một cách để vi khuẩn phân bổ lại hoạt động khi môi trường thay đổi. Thay vì coi tRNA như phương tiện vận chuyển hoàn toàn thụ động, phát hiện về ava2C cho thấy chính các phân tử này cũng mang những đặc điểm có thể ảnh hưởng đến cách dây chuyền vận hành. Nghiên cứu hiện mới xác lập vai trò của AvaS trong việc tạo biến đổi và ghi nhận ảnh hưởng của ava2C; những bước chi tiết nối biến đổi ấy với từng phản ứng căng thẳng vẫn là hướng cần khảo sát thêm. [1]

Phát hiện này liên quan gì đến kháng kháng sinh?

P. aeruginosa là vi khuẩn có thể gây những bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, gồm viêm phổi và nhiễm trùng huyết. Vi khuẩn nói chung có nhiều cách chống lại thuốc, chẳng hạn bơm thuốc ra khỏi tế bào, tạo enzyme phá hủy thuốc hoặc thay đổi quá trình tế bào để né mục tiêu của kháng sinh. Nhiều chiến lược như vậy phụ thuộc vào khả năng kiểm soát loại protein được tạo ra, thời điểm tạo và độ chính xác của quá trình sản xuất. [1]

Vì ava2C tham gia điều chỉnh việc tạo protein và thích nghi với căng thẳng, AvaS trở thành một đầu mối để nghiên cứu khả năng sống sót của vi khuẩn. Nhóm nghiên cứu dự định tìm hiểu sâu hơn tác động của ava2C đối với chuyển hóa và phản ứng căng thẳng, đồng thời xem liệu quá trình tạo biến đổi này có thể bị ngăn cản hay không. Đây mới là hướng tìm kiếm mục tiêu tiềm năng, chưa phải thuốc, liệu pháp hay bằng chứng rằng vô hiệu hóa AvaS sẽ chữa được nhiễm khuẩn kháng thuốc. [1]

ava2C cũng được xác nhận ở Acinetobacter baumannii, Vibrio cholerae và thực vật Arabidopsis thaliana. Sự hiện diện ở nhiều sinh vật đặt ra câu hỏi rộng hơn: cùng một kiểu chỉnh sửa tRNA có đảm nhiệm vai trò giống nhau ở các loài hay không? Hiện chưa có câu trả lời chung. Giá trị trước mắt của phát hiện nằm ở chỗ nó chỉ ra một con đường hóa học từng bị bỏ sót, qua đó mở thêm cách nghiên cứu mối liên hệ giữa RNA, chuyển hóa và khả năng thích nghi của tế bào. [1]