Từ vỏ liễu đến aspirin: Hành trình 4.000 năm của một viên thuốc

Khoảng 4.000 năm trước, người Sumer đã ghi trên bảng đất sét rằng cây liễu có thể giúp giảm đau. Tuy nhiên, quãng đường từ một mẩu vỏ cây đến viên aspirin không đơn giản là câu chuyện người xưa tìm ra một loại thuốc rồi truyền lại nguyên vẹn. Đó là quá trình tách dần một tác dụng chữa bệnh khỏi nguyên liệu tự nhiên, xác định chất liên quan, sửa đổi phân tử để thuốc dễ sử dụng hơn và cuối cùng giải thích được nó tác động lên cơ thể ra sao. Điều đặc biệt là aspirin đã phổ biến từ rất lâu trước khi giới khoa học hiểu tương đối rõ cơ chế hóa học của nó. [1]

Người xưa đã biết gì về cây liễu?

Những nền văn minh cổ không biết đến công thức hóa học của salicylic acid, nhưng họ có thể quan sát mối liên hệ giữa cây liễu và việc giảm một số triệu chứng. Người Mesopotamia dùng chiết xuất từ liễu để xử lý sốt, đau và viêm. Hơn 2.000 năm trước, cây này cũng xuất hiện trong thực hành chữa bệnh của người Hy Lạp và Trung Hoa. Hippocrates từng khuyên người bị sốt hoặc đau nhai vỏ liễu; một dạng nước pha từ vỏ cây còn được dùng nhằm làm dịu đau khi sinh nở. Khoảng năm 100, thầy thuốc Hy Lạp Dioscorides tiếp tục mô tả vỏ liễu như một chất chống viêm. [1]

Các ghi chép ấy cho thấy tác dụng đã được nhận ra qua kinh nghiệm, nhưng chưa đồng nghĩa với việc người cổ đại có một loại aspirin tự nhiên theo nghĩa hiện đại. Vỏ cây là hỗn hợp nhiều thành phần, còn lượng chất đi vào mỗi lần sử dụng khó đồng nhất. Có thể hình dung sự khác biệt này giống như nấu một loại nước thảo mộc so với dùng một viên thuốc có thành phần xác định: cả hai có thể bắt đầu từ cùng một nguyên liệu, nhưng mức độ kiểm soát hoàn toàn khác nhau. [1]

Khi nào kinh nghiệm trở thành thử nghiệm?

Một bước chuyển quan trọng diễn ra năm 1763, khi mục sư Edward Stone báo cáo với Hội Hoàng gia London về việc dùng bột vỏ liễu cho những người mắc chứng sốt khi đó được cho là do sốt rét. Đây được xem là một trong những nghiên cứu lâm sàng sớm về nguyên liệu này. Khoảng một thế kỷ sau, bác sĩ Scotland Thomas MacLagan khảo sát bột liễu ở bệnh nhân thấp khớp cấp và nhận thấy nó có thể làm giảm sốt cùng tình trạng viêm khớp. [1]

Điểm mới không nằm ở việc phát hiện lại rằng vỏ liễu có ích. Quan trọng hơn, tác dụng bắt đầu được xem như một câu hỏi có thể khảo sát có hệ thống trên người bệnh. Khi một phương thuốc đi vào thử nghiệm, các nhà nghiên cứu có thể chuyển từ nhận xét chung như “có vẻ đỡ đau” sang những câu hỏi hẹp hơn: thành phần nào tạo tác dụng, có thể tách nó ra không và làm sao để các lần sử dụng bớt phụ thuộc vào từng mẻ nguyên liệu. [1]

Lệnh phong tỏa của Napoleon liên quan gì đến salicin?

Đầu thế kỷ XIX, cuộc tìm kiếm hoạt chất trong vỏ liễu được thúc đẩy một phần bởi hoàn cảnh chính trị. Lệnh phong tỏa lục địa của Napoleon làm gián đoạn nguồn cung vỏ cây cinchona từ Peru, một nguyên liệu chữa bệnh quan trọng lúc bấy giờ. Sự thiếu hụt khiến các lựa chọn từ cây cỏ tại châu Âu, trong đó có liễu, được quan tâm hơn. Đây là một hệ quả ngoài dự kiến: biến động thương mại đã góp phần tạo áp lực để hóa học phân tích đi sâu vào một phương thuốc vốn có lịch sử lâu đời. [1]

Năm 1828, Johann Büchner tại Đại học Munich tách được một chất màu vàng từ vỏ liễu và đặt tên là salicin, dựa trên từ Latin chỉ cây liễu. Một năm sau, dược sĩ Pháp Henri Leroux thu được salicin ở dạng tinh thể tinh khiết rồi dùng chất này để điều trị thấp khớp. Việc cô lập salicin đã thay đổi bản chất của bài toán: thay vì nghiên cứu cả mẩu vỏ cây với thành phần biến động, người ta có thể làm việc với một chất cụ thể. [1]

Vì sao cần tạo ra aspirin tổng hợp?

Đến cuối thế kỷ XIX, salicylic acid đã được sản xuất quy mô lớn để giảm đau và hạ sốt. Nhưng dùng liều cao kéo dài có thể gây kích ứng đường tiêu hóa, kèm buồn nôn, nôn, chảy máu hoặc loét. Năm 1895, Arthur Eichengrün, phụ trách nghiên cứu hóa học tại Bayer, giao cho nhà hóa học Felix Hoffmann nhiệm vụ tìm một dạng salicylic acid tốt hơn. Hoffmann điều chỉnh một nhóm hóa học trên phân tử, tạo ra acetylsalicylic acid, tức hoạt chất của aspirin hiện đại. [1]

Có thể hiểu sự thay đổi này như một cách “đóng gói” hoạt chất ở cấp độ phân tử. Cơ thể hấp thu phân tử mới rồi chuyển nó trở lại thành salicylic acid ở dạ dày, gan và máu. Nhờ vậy, aspirin không chỉ là chiết xuất vỏ liễu được ép thành viên, mà là một dẫn xuất tổng hợp được thiết kế từ hiểu biết về chất có trong tự nhiên. Sự phân biệt này giải thích vì sao lịch sử aspirin vừa có thể bắt đầu từ thời Sumer, vừa chỉ thực sự bước vào thời đại dược phẩm công nghiệp vào cuối thế kỷ XIX. [1]

Bayer đăng ký tên thương mại Aspirin ngày 6 tháng 3 năm 1899 và phân phối thuốc dạng bột tới bệnh viện, phòng khám. Viên nén xuất hiện năm 1900, giúp việc sử dụng thuận tiện hơn; đến năm 1915, aspirin được bán không cần đơn. Việc một hoạt chất xác định được đưa vào dạng viên dễ bảo quản và dễ dùng là mắt xích quan trọng để phương thuốc từ cây liễu trở thành thuốc đại chúng. [1]

Tại sao thuốc có trước lời giải về cơ chế?

Trong nhiều thập niên, bác sĩ biết aspirin có thể giảm đau, hạ sốt và chống viêm qua kết quả quan sát, dù chưa biết đầy đủ chuỗi phản ứng bên trong cơ thể. Năm 1971, nhà dược lý học John Robert Vane cùng Priscilla Piper tiến hành các thí nghiệm liên quan đến mô phổi chuột lang và những chất được giải phóng trong phản ứng dị ứng nghiêm trọng. Công việc này dẫn Vane đến ý tưởng rằng aspirin ức chế quá trình tạo prostaglandin, nhóm chất tham gia truyền tín hiệu đau và nhiều đáp ứng khác của cơ thể. [1]

Năm 1976, các nhà nghiên cứu xác định cyclooxygenase, thường viết tắt là COX, là enzyme tham gia sản xuất prostaglandin. Aspirin gắn với COX theo cách không đảo ngược, nhờ đó làm giảm sự hình thành các chất trung gian liên quan đến đau và viêm. Nhưng prostaglandin không chỉ góp phần tạo cảm giác khó chịu; một số còn giúp bảo vệ niêm mạc dạ dày. Việc aspirin tác động lên cả hai mặt giúp giải thích vì sao cùng một cơ chế có thể đem lại lợi ích điều trị nhưng cũng liên quan đến kích ứng dạ dày, nhất là khi dùng liều cao. [1]

Hành trình của aspirin vì thế không đi theo đường thẳng từ phát hiện khoa học đến ứng dụng. Trình tự thực tế gần như ngược lại: con người nhận biết tác dụng của cây liễu, thử dùng có hệ thống, cô lập chất, sửa đổi phân tử, sản xuất thuốc hàng loạt rồi mới dần hiểu cơ chế. Viên thuốc quen thuộc này nhắc rằng một phương thuốc có thể hiệu quả trước khi lời giải hóa học hoàn chỉnh xuất hiện; nhưng chính lời giải ấy mới cho phép nhìn đồng thời cả tác dụng mong muốn lẫn nguyên nhân của những phản ứng bất lợi. [1]