Vì sao AI thiết kế protein không cần sao chép tự nhiên?

Một cấu trúc protein có thể được tạo nên từ nhiều chuỗi amino acid khác nhau. Vì vậy, nếu AI sinh ra một chuỗi không giống phiên bản mà tiến hóa từng chọn, điều đó chưa có nghĩa là nó đã trả lời sai. Câu hỏi quan trọng hơn là chuỗi mới có khả năng gấp thành cấu trúc mục tiêu và duy trì trạng thái đủ ổn định hay không. PottsMPNN được phát triển để hướng việc thiết kế protein về tiêu chí này, thay vì chủ yếu chấm điểm bằng mức độ sao chép chuỗi tự nhiên. [1]

Sự thay đổi thước đo nghe có vẻ nhỏ, nhưng nó tác động trực tiếp đến mục tiêu tạo protein “mới đối với tự nhiên”. Với một cấu trúc hoàn toàn do con người thiết kế, không tồn tại chuỗi tự nhiên tương ứng để AI bắt chước hay để nhà nghiên cứu dùng làm đáp án mẫu. [1]

Vì sao chuỗi tự nhiên không phải đáp án duy nhất?

Protein được tạo thành từ một chuỗi amino acid, còn thứ tự các amino acid ảnh hưởng đến cách chuỗi ấy gấp lại. Cấu trúc sau khi gấp có vai trò quyết định đối với chức năng. Tuy nhiên, quan hệ này không giống phép tra cứu trong đó mỗi chuỗi chỉ dẫn đến đúng một hình dạng và mỗi hình dạng chỉ có đúng một chuỗi. Nhiều chuỗi khác nhau có thể cùng gấp thành một cấu trúc; ngược lại, một chuỗi cũng có thể nhận các cấu trúc khác nhau tùy độ linh hoạt hoặc tác nhân kích hoạt chức năng. [1]

Có thể hình dung cấu trúc mục tiêu như một cách sắp xếp cần đạt được, còn chuỗi amino acid là một trong nhiều phương án để tạo ra cách sắp xếp ấy. Nếu chỉ so phương án mới với một phương án đã có, phép chấm sẽ ưu ái sự giống nhau hơn khả năng hoàn thành mục tiêu. Trong thiết kế protein, điều này có thể khiến một chuỗi khác biệt nhưng phù hợp bị đánh giá thấp chỉ vì tự nhiên chưa từng chọn đúng chuỗi đó. [1]

Trình tự, cấu trúc và độ ổn định liên hệ thế nào?

Ba khái niệm này cần được tách rõ. Trình tự cho biết amino acid nào nằm ở từng vị trí. Cấu trúc là trạng thái gấp mà chuỗi có thể tạo thành. Độ ổn định phản ánh mức độ thuận lợi của trạng thái đó trong quan hệ với các lựa chọn khác. Bởi vậy, chuỗi trông khác protein tự nhiên vẫn có thể đáng quan tâm nếu các amino acid của nó phối hợp theo cách hỗ trợ cấu trúc mong muốn. [1]

Một mô hình thiết kế không chỉ cần đề xuất từng amino acid riêng lẻ. Lựa chọn ở một vị trí có thể làm thay đổi mức độ phù hợp của lựa chọn tại vị trí khác. Nếu bỏ qua những quan hệ này, AI có thể tạo ra một danh sách gồm các lựa chọn có vẻ hợp lý khi xét riêng, nhưng kém thuyết phục khi ghép thành toàn bộ chuỗi. Đây là lý do hiểu “cảnh quan trình tự - năng lượng”, tức quan hệ giữa thành phần chuỗi và độ ổn định của protein, trở thành mục tiêu quan trọng. [1]

PottsMPNN đưa tương tác giữa các vị trí vào mô hình ra sao?

PottsMPNN sử dụng phân bố theo cặp để biểu diễn tương tác giữa amino acid. Ở một cặp vị trí, mô hình có thể xét các tương tác liên quan đến toàn bộ 20 lựa chọn amino acid có thể xuất hiện tại mỗi vị trí. Cách biểu diễn này giúp mô hình chú ý đến sự phối hợp giữa các phần của chuỗi, thay vì xem mỗi vị trí như một bài toán lựa chọn độc lập. [1]

Điểm đáng chú ý không phải là mô hình được trao một công thức bảo đảm tìm thấy chuỗi hoàn hảo. Nhóm phát triển cho rằng việc đưa các nguyên lý vật lý chi phối cấu trúc và độ ổn định vào khung học máy giúp PottsMPNN mô hình hóa cảnh quan trình tự - năng lượng chính xác hơn các phương pháp được đem ra so sánh. Năng lực ấy cũng phục vụ việc dự đoán một đột biến có thể ảnh hưởng thế nào đến độ ổn định của protein. [1]

Vì sao huấn luyện cần cả biến thiên lẫn thông tin tiến hóa?

Trong quá trình huấn luyện, nhóm phát triển thêm “nhiễu”, tức những biến thiên được đưa vào cấu trúc protein. Mục đích là giảm xu hướng học thuộc và tái tạo chuỗi tự nhiên. Khi cấu trúc đầu vào không phải lúc nào cũng xuất hiện dưới một dạng cố định, mô hình phải học cách xử lý phạm vi cấu trúc đa dạng hơn và tìm các chuỗi tương thích thay vì chỉ lần theo mẫu quen thuộc. [1]

PottsMPNN đồng thời được huấn luyện bằng các nhóm chuỗi có quan hệ tiến hóa. Những nhóm này cho mô hình thấy một bài học có sẵn trong tự nhiên: các chuỗi khác nhau vẫn có thể cùng tạo ra một kiểu gấp. Cách làm có vẻ nghịch lý vì mục tiêu là giảm phụ thuộc vào chuỗi tự nhiên, nhưng quá trình học vẫn sử dụng thông tin tiến hóa. Theo kết quả được nhóm trình bày, khi sự phụ thuộc trực tiếp vào chuỗi tự nhiên giảm, khả năng đánh giá tính tương thích cấu trúc và năng lượng lại được cải thiện, kể cả với protein mới. [1]

Nên đo thành công của AI bằng tiêu chí nào?

Thước đo tái tạo đúng chuỗi do tiến hóa lựa chọn vẫn cho biết mô hình có nhận ra mẫu tự nhiên hay không, nhưng không trả lời trọn vẹn bài toán thiết kế. Với cấu trúc chưa từng tồn tại, một phép so như vậy thậm chí không có đáp án chuẩn. Nhóm PottsMPNN đề xuất tập trung vào xác suất chuỗi sinh ra có thể gấp thành cấu trúc mong muốn, mức độ mô hình hiểu cảnh quan trình tự - năng lượng và khả năng dự đoán hậu quả của đột biến đối với độ ổn định. [1]

Sự phân biệt này cũng ngăn hai mục tiêu bị nhập làm một. Tái tạo protein đã biết là kiểm tra khả năng bám theo tự nhiên; thiết kế protein mới là tìm một lời giải khả thi trong không gian có thể chứa nhiều đáp án. Một chuỗi ít giống dữ liệu tự nhiên không tự động tốt hơn, nhưng sự khác biệt cũng không nên bị xem là lỗi nếu các tiêu chí về cấu trúc và năng lượng vẫn được đáp ứng. [1]

“Mới đối với tự nhiên” thực sự có nghĩa gì?

Trong quy trình thiết kế hai bước được MIT mô tả, nhà nghiên cứu có thể xác định cấu trúc trước, sau đó dùng học máy để tạo nhiều chuỗi có khả năng nhận cấu trúc ấy. Khi bổ sung PottsMPNN vào quy trình, mục tiêu là tìm các protein khả thi về cấu trúc nhưng mang chuỗi không giống bất kỳ protein tự nhiên nào. Đây là mục tiêu thiết kế, không phải tuyên bố rằng mọi chuỗi do mô hình tạo ra đều chắc chắn hoạt động. [1]

Nhóm phát triển cho rằng mô hình còn có thể được tinh chỉnh cho từng nhiệm vụ cụ thể, chẳng hạn dự đoán hệ quả của một đột biến. Xa hơn, khả năng thiết kế protein theo ý muốn có thể mở rộng đáng kể phạm vi kỹ thuật sinh học, đồng thời làm tăng sức nặng của câu hỏi protein được tạo ra có thực sự đáp ứng mục tiêu hay không. Với cách nhìn đó, tự nhiên là nơi cung cấp nguyên lý và ví dụ học tập, chứ không còn là cuốn đáp án mà AI phải chép lại từng dòng. [1]