Warfarin: từ cỏ ba lá mốc và thuốc diệt chuột đến thuốc chống đông

Ngày 4/4/1951, một thanh niên 22 tuổi nhập viện hải quân Mỹ tại Philadelphia với đau dữ dội ở lưng, bụng và chảy máu mũi. Anh cho biết mình đã uống bả chuột warfarin trong nhiều đêm. Các bác sĩ cứu anh bằng truyền máu và vitamin K. Ca bệnh ấy giúp giải đáp một nghịch lý: chất làm động vật chết vì xuất huyết cũng có thể cứu người, bởi độc tính và tác dụng điều trị của warfarin đều bắt nguồn từ cùng một khả năng làm chậm quá trình đông máu. [1]

Vì sao cỏ khô lại khiến gia súc chảy máu?

Câu chuyện bắt đầu từ đầu thập niên 1920, khi nhiều đàn bò ở Canada và Hoa Kỳ mắc một chứng xuất huyết khó hiểu. Những con vật trông khỏe mạnh có thể chảy máu nghiêm trọng sau các thủ thuật thông thường. Nhà bệnh lý thú y Frank Schofield nhận thấy các ca bệnh liên quan đến thức ăn chứa nhiều cỏ ba lá ngọt bị ẩm và mốc. Thay cỏ hỏng bằng cỏ tươi có thể ngăn bệnh, nhưng nguyên nhân hóa học khi ấy vẫn chưa được xác định. [1]

Điểm quan trọng nằm ở sự biến đổi của vật liệu thực vật. Coumarin vốn hiện diện nhiều trong cỏ ba lá ngọt và tương đối ít nguy hiểm. Khi cỏ bị một số nấm mốc Penicillium xâm nhiễm, coumarin có thể được chuyển thành dicoumarol, một chất chống đông mạnh. Vì vậy, nấm mốc không đơn thuần đưa một chất độc sẵn có vào thức ăn; nó góp phần tạo ra một hợp chất mới làm hệ thống cầm máu của gia súc mất khả năng hoạt động bình thường. [1]

Karl Paul Link tìm thấy gì trong đống cỏ mốc?

Tháng 2/1933, nông dân Ed Carlson mang một con bò chết, một xô máu không đông và lượng lớn cỏ mốc đến Đại học Wisconsin. Nhà hóa sinh Karl Paul Link nhận ra vụ việc phù hợp với những quan sát trước đó về bệnh do cỏ ba lá ngọt. Phòng thí nghiệm của ông bắt đầu tách các hợp chất trong cỏ và thử lần lượt khả năng chống đông của chúng trên động vật. [1]

Sau sáu năm, Harold Campbell, một học trò của Link, phân lập được dicoumarol vào tháng 6/1939. Việc tìm ra phân tử cụ thể đã biến một mối liên hệ ngoài trang trại thành một vấn đề có thể nghiên cứu trong phòng thí nghiệm: hợp chất có thể được tổng hợp, thay đổi cấu trúc và so sánh theo tác dụng. Link sớm nhận thấy khả năng ngăn đông máu không chỉ là nguyên nhân gây bệnh; nếu kiểm soát được, nó có thể giúp hạn chế những cục máu đông nguy hiểm ở người. [1]

Vì sao một ứng viên thuốc trở thành bả chuột?

Dicoumarol đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng từ năm 1940, nhưng bộc lộ nhiều hạn chế: cần liều tương đối cao, tác dụng khó dùng trong tình huống khẩn cấp và quá liều có thể gây xuất huyết. Nhóm của Link vì thế tổng hợp hơn 100 biến thể hóa học. Một biến thể mang số 42, do Miyoshi Ikawa và Mark Stahmann tạo ra, gây chảy máu ở loài gặm nhấm mạnh hơn dicoumarol nên được hướng sang mục đích diệt chuột. [1]

Hợp chất mới được đặt tên warfarin theo Wisconsin Alumni Research Foundation, tổ chức tài trợ phòng thí nghiệm. Nó được thương mại hóa làm bả chuột vào năm 1950. Tác dụng chậm lại là một lợi thế trong kiểm soát loài gặm nhấm: sau một lần ăn, chuột chưa lập tức liên hệ miếng bả với nguy hiểm nên có thể quay lại, tích lũy lượng đủ gây xuất huyết. Cùng đặc điểm kéo dài tác dụng ấy về sau cũng khiến warfarin đáng chú ý trong y học. [1]

Ca ngộ độc năm 1951 đã thay đổi cách nhìn ra sao?

Danh tiếng của warfarin như một thuốc diệt chuột từng khiến các bác sĩ ngần ngại thử nó trên người. Trường hợp người lính năm 1951 đã làm thay đổi nhận thức đó. Anh sống sót và hồi phục nhanh sau khi được điều trị bằng vitamin K, cho thấy tác dụng chống đông quá mức của warfarin có thể được đảo ngược. Điều này không biến chất độc thành vô hại, nhưng cung cấp một phương án xử trí khi tác dụng vượt khỏi mức mong muốn. [1]

Sau đó, warfarin tinh khiết đạt chuẩn lâm sàng được sản xuất để thử nghiệm. Kết quả ban đầu cho thấy nó mạnh hơn dicoumarol và có thể dùng nhằm ngăn các cục máu đông liên quan đến đột quỵ hoặc thời gian bất động sau phẫu thuật. Năm 1954, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt warfarin để phòng ngừa cục máu đông có thể dẫn đến đột quỵ. Một hóa chất được thiết kế thành bả chuột từ đó bước vào bệnh viện dưới dạng thuốc chống đông. [1]

Ranh giới giữa thuốc và độc chất nằm ở đâu?

Cơ thể cầm máu bằng một chuỗi phản ứng nối tiếp giữa nhiều protein và enzyme, cuối cùng tạo ra mạng sợi giữ máu tại vị trí tổn thương. Warfarin ức chế VKORC1, enzyme tham gia duy trì dạng vitamin K cần thiết cho quá trình tạo các yếu tố đông máu. Khi hoạt động này bị hạn chế vừa đủ, nguy cơ hình thành cục máu đông giảm; khi bị hạn chế quá mức, cơ thể khó cầm máu và xuất huyết có thể xảy ra. [1]

Có thể hình dung tác dụng ấy như điều chỉnh một chiếc van: mục tiêu không phải đóng hẳn dòng chảy mà là đưa nó về mức thích hợp. Tuy nhiên, “mức thích hợp” không giống nhau ở mọi người. Các biến thể của CYP2C9, enzyme chuyển hóa warfarin, và VKORC1, đích tác động của thuốc, chỉ giải thích một phần khác biệt. Tuổi, kích thước cơ thể, chế độ ăn và những điều kiện khác cũng có thể làm thay đổi đáp ứng. [1]

Bởi vậy, hành trình của warfarin không phải câu chuyện một chất độc được tẩy bỏ phần nguy hiểm để hóa thành thuốc. Phân tử vẫn tác động lên cùng hệ thống đông máu từng khiến bò và chuột xuất huyết. Điều thay đổi là mục đích sử dụng, độ tinh khiết, liều lượng, khả năng theo dõi và cách xử trí khi tác dụng quá mạnh. Chính ranh giới hẹp đó khiến warfarin vừa có giá trị y học, vừa luôn đòi hỏi sự kiểm soát chặt chẽ. [1]