Cái chết của Jesse Gelsinger và bước ngoặt của liệu pháp gene

Tháng 9 năm 1999, Jesse Gelsinger bay tới Philadelphia để tham gia một thử nghiệm nhằm tìm hướng điều trị cho một rối loạn chuyển hóa, gọi là hội chứng thiếu hụt ornithine transcarbamylase (OTCD). Bốn ngày sau khi được tiêm vector adenovirus mang gene, cậu bị suy đa cơ quan và được xác định chết não. Cái chết ấy không chỉ chấm dứt một thử nghiệm: nó buộc y học phải hỏi lại một câu khó hơn về mọi công nghệ mới, rằng mức an toàn nào mới đủ để đưa một ý tưởng từ phòng thí nghiệm đến cơ thể con người. [1]

Jesse mắc dạng OTCD nhẹ hơn so với nhiều trẻ sơ sinh, nhưng vẫn phải ăn ít protein, uống gần 50 viên thuốc mỗi ngày và từng trải qua những cơn tăng amoniac nguy hiểm. Vì muốn giúp những bệnh nhân khác, cậu chấp nhận tham gia một nghiên cứu chủ yếu nhằm kiểm tra độ an toàn, chứ không được thiết kế để cải thiện sức khỏe trực tiếp cho người tham gia. [1]

Thử nghiệm muốn sửa điều gì?

OTCD liên quan đến gene tạo ra enzyme giúp ngăn amoniac tích tụ trong máu. Ở trẻ sơ sinh mắc dạng nặng, amoniac có thể tăng đến mức gây hôn mê, tổn thương não và tử vong rất sớm. Jesse sống được lâu hơn nhờ dạng bệnh nhẹ, chế độ ăn và thuốc, nhưng các cơn khủng hoảng vẫn khiến căn bệnh trở thành mối đe dọa thường trực. [1]

Nhóm nghiên cứu tại University of Pennsylvania khi đó thử đưa một bản sao hoạt động của gene OTC vào tế bào gan. Gene được gắn vào adenovirus, một loại virus có thể gây bệnh giống cảm lạnh nhưng đã được biến đổi để phục vụ việc vận chuyển vật liệu di truyền. Ý tưởng là virus đi vào tế bào gan, đưa gene cần thiết tới đó và giúp tế bào tạo ra enzyme xử lý amoniac. Các thí nghiệm trên chuột thiếu enzyme OTC từng cho thấy chúng có thể sống lâu hơn, nên phương pháp này được xem là có triển vọng cho OTCD và một số bệnh gan khác. [1]

Vì sao phản ứng diễn tiến quá nhanh?

Jesse là người thứ 18 nhận vector trong thử nghiệm. Những người trước đó có các triệu chứng giống cúm, nhưng phản ứng của cậu nghiêm trọng hơn nhiều: chỉ trong một ngày, Jesse mất phương hướng và có dấu hiệu vàng da. Sau đó, cơ thể xuất hiện phản ứng viêm dữ dội, rối loạn đông máu nguy hiểm, rồi suy thận, suy gan và suy phổi. Bốn ngày sau mũi tiêm, cậu được xác định chết não và bị ngừng hỗ trợ sự sống. [1]

Các bác sĩ sau đó tập trung vào khả năng adenovirus đã kích hoạt một phản ứng miễn dịch gây tử vong, dù cơ chế chính xác ban đầu chưa rõ. James Wilson và nhóm của ông về sau nêu giả thuyết Jesse từng tiếp xúc với loại adenovirus này, tạo ra kháng thể có thể làm lần nhiễm sau trở nên dữ dội hơn thay vì bảo vệ cơ thể. Đây là diễn giải về nguyên nhân miễn dịch, không phải một kết luận có thể dùng để tiên đoán chắc chắn phản ứng của từng người. [1]

Sự cố phơi bày vấn đề nào trong thử nghiệm?

Điều khiến vụ việc gây chấn động không chỉ là biến chứng sinh học. Các cuộc điều tra cho thấy nhóm nghiên cứu từng thông báo với FDA rằng sẽ siết tiêu chí chọn người tham gia nhưng chưa thực hiện. Sau khi hai bệnh nhân gặp tác dụng phụ nghiêm trọng, nhóm cũng không lập tức báo cáo hoặc tạm dừng nghiên cứu theo yêu cầu. Kết quả xét nghiệm trước thử nghiệm cho thấy chức năng gan của Jesse kém, một dấu hiệu cho thấy cậu có thể không nên được tiêm vector. [1]

Quy trình chấp thuận tham gia sau khi được cung cấp đầy đủ thông tin cũng bị đặt dấu hỏi. Jesse không được thông báo đầy đủ về các tác dụng phụ ở những người tham gia trước đó, cũng như việc hai con khỉ trong thí nghiệm đã chết khi nhận liều adenovirus cao. Nếu biết những thông tin ấy, cậu có thể đã quyết định khác, dù không ai có thể khẳng định điều đó sẽ xảy ra. Người đứng đầu nghiên cứu còn có lợi ích tài chính trong công ty sở hữu công nghệ chuyển gene, tạo thêm một xung đột cần được công khai và kiểm soát. [1]

Cú sốc làm thay đổi giám sát ra sao?

Sau cái chết của Jesse, FDA đình chỉ nghiên cứu trên người tại Institute for Human Gene Therapy của Penn vào tháng 1 năm 2000; chương trình sau đó đóng cửa. Những cuộc điều tra rộng hơn của FDA và NIH cũng phát hiện trong bảy năm trước đó có 691 tình nguyện viên trong các thí nghiệm liệu pháp gene đã tử vong hoặc mắc bệnh, nhưng chỉ 39 sự cố được báo cáo kịp thời theo yêu cầu. Con số này thuộc về giai đoạn lịch sử cụ thể, không phải tỷ lệ rủi ro hiện nay của mọi liệu pháp gene. [1]

Các cơ quan quản lý tăng cường theo dõi và thanh tra, đồng thời lập hệ thống mới để báo cáo tác dụng phụ nghiêm trọng. Penn củng cố các hội đồng đánh giá nghiên cứu trên người, bổ sung biện pháp bảo vệ người tham gia và cấm nhà nghiên cứu có lợi ích tài chính trực tiếp trong thử nghiệm của mình. Những thay đổi ấy chuyển trọng tâm từ câu hỏi “công nghệ có thể làm được gì” sang cả câu hỏi “ai đang chịu rủi ro và họ đã được cung cấp thông tin đến mức nào”. [1]

Di sản không phải là từ bỏ liệu pháp gene

Sau khủng hoảng, James Wilson chuyển sự chú ý sang các virus liên quan đến adeno, gọi tắt là AAV, vốn thường gây phản ứng miễn dịch ít hơn adenovirus. Nhóm của ông thử nhiều AAV để tìm loại phù hợp hơn với gan, tim hoặc não. Hướng tiếp cận này góp phần vào thế hệ thuốc mới, trong đó có các liệu pháp dùng AAV cho một số bệnh di truyền. Tuy vậy, những vector này vẫn có giới hạn: liều cao từng được liên hệ với tổn thương thần kinh và gan ở động vật, còn virus có thể thay đổi trong quá trình sản xuất. [1]

Bài học lớn hơn nằm ở cách cân nhắc lợi ích và nguy cơ. Liệu pháp gene thường tạo ra những thay đổi khó đảo ngược; khác với thuốc thông thường, tác dụng của nó không thể được loại bỏ chỉ bằng cách ngừng điều trị. Với bệnh nặng, ít lựa chọn điều trị, người bệnh có thể chấp nhận mức rủi ro cao hơn; với một tình trạng ít đe dọa tính mạng, cùng mức rủi ro ấy có thể không còn hợp lý. Câu chuyện Jesse Gelsinger vì thế vẫn hiện diện trong mỗi bước tiến của liệu pháp gene: hy vọng có thể mở đường, nhưng sự thận trọng quyết định con đường đó có bảo vệ được người bệnh hay không. [1]